曲马多治疗全麻复苏期寒颤反应的半数有效剂量的研究

荆娜，马虹

（中国医科大学附属第一医院麻醉科，沈阳 110001）

寒颤在全麻复苏期发生频繁，有报道称吸入麻醉后40%～60%的患者可出现寒颤［1］。尽管麻醉后寒颤极少产生严重后果，但在麻醉苏醒室（postanaesthesia care unit，PACU）出现寒颤对全麻患者的复苏很不利。寒颤不仅可增加眼内压、颅内压，还可使氧耗及CO2的产量增加2～3倍，这种代谢的增加对肺内分流、心排出量固定、呼吸储备降低的患者极其不利。同时，寒颤还会影响袖带血压、心率、血氧饱和度测量的准确性，导致麻醉医师对病情的观察和判断失误。因此，有效治疗寒颤并减少其对全身各系统的影响已经成为全麻复苏期的重要任务。

曲马多是近年来人工合成的非阿片类中枢性镇痛药。镇痛剂量曲马多对呼吸循环的影响小，并可有效治疗寒颤，但通常会出现恶心、呕吐等不良反应［2，3］。在单纯治疗寒颤时，曲马多的用量通常比镇痛剂量小，以减少恶心、呕吐等不良反应的发生。但关于曲马多治疗寒颤反应的半数有效剂量（median effective dose，ED50）尙未见文献报道。本研究以全麻复苏期寒颤患者为研究对象，探讨曲马多治疗寒颤反应的ED50，为临床应用提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择我院2011年4月至2011年7月在PACU全麻后出现寒颤的患者35例。其中，男17例，女18例，年龄20～65岁，体质量48～90 kg。所有患者ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除肝肾功能异常、代谢疾病和神经精神系统疾病及怀疑有酗酒、滥用药物者。

参照Wrench分级［4］将寒颤程度分为：0级，无寒颤；1级，竖毛和（或）外周血管收缩和（或）外周青紫，但无肌颤；2级，仅1组肌群肌颤；3级，超过1组肌群肌颤；4级，全身肌颤。本研究入选患者寒颤程度均为2～4级。

1.2 方法

本研究采用上下序贯法确定曲马多治疗寒颤反应的ED50，以给药后5 min患者寒颤分级为0级或1级作为治疗有效（阳性）的指标。

对入选患者给予曲马多静脉注射。根据既往在曲马多治疗术中、术后寒颤获得的结果［5～7］，假定给第1个患者曲马多的剂量为1 mg/kg，以后根据治疗效果确定下1个患者曲马多的剂量，剂量间隔为0.1 mg/kg，即治疗效果阳性则下1个患者所用曲马多剂量降低0.1 mg/kg，治疗效果阴性则下1个患者所用曲马多剂量升高0.1 mg/kg。本研究在双盲的情况下进行，患者和判定治疗效果的麻醉医师不知道所用曲马多的剂量。

患者入PACU后给予常规监测，持续低流量吸氧。记录入选患者给药前（T1）、给药后 5 min（T2）平均动脉压（MAP）、心率（HR）、呼吸频率（R），以及给药后患者恶心、呕吐的发生情况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据。剂量进行对数转换后通过probit回归分析确定ED50及95%可信区间。计量资料采用±s表示，组内比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究35例患者年龄为（43.8±8.1）岁，体质量为（65.3±8.5）kg。按病例序号顺序排列的曲马多剂量与治疗效果见图1，曲马多剂量反应曲线见图2。对图1数据进行probit回归分析得到的ED50为0.524 mg/kg，95%可信区间为0.436～0.597 mg/kg；ED95为 0.772 mg/kg，95%可 信区 间为0.652～1.636 mg/kg。

比较入选患者给药前后HR及MAP，差异无统计学意义（P>0.05），给药后呼吸频率显著降低（P<0.05），但仍在正常范围内，见表1。35名入选患者给药后均未出现恶心、呕吐。

3 讨论

表1 入选患者各时点HR、MAP和R的比较（n=35，±s）

表1 入选患者各时点HR、MAP和R的比较（n=35，±s）

1）与 T1 比较，P<0.05.HR，心率；MAP，平均动脉压；R，呼吸频率

指标 T1 T2 HR（次/min） 75.10±9.88 73.50±12.45 MAP（mmHg） 92.80±11.56 88.70±8.53 R（次/min） 21.03±2.28 19.83±2.161）

寒颤患者给予曲马多静脉注射后HR、BP与给药前比较无明显变化，呼吸频率虽有显著降低，但仍在正常范围内，考虑原因为消除寒颤后患者情绪稳定，而并非曲马多的呼吸抑制作用。本研究中未出现恶心、呕吐等不良反应。

曲马多是近年来人工合成的非麻醉性中枢性镇痛药。曲马多除了对μ阿片受体有较弱的作用，还对δ受体或κ受体有一定作用，但都很弱。曲马多是一消旋混合体，其（+）对应体作用于阿片受体，其（-）对应体抑制脊髓对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取，并促进5-羟色胺的释放，使脊髓水平突触小体的去甲肾上腺素和5-羟色胺浓度增高，从而抑制了寒颤反应的发生［8］。目前还认为曲马多主要是通过激活脑内α2肾上腺素受体来发挥术后抗寒颤作用的［9］。

本研究采用probit转换分析获得的曲马多治疗寒颤反应的ED95值为0.772 mg/kg。虽然就含义上理解ED95似更能保证治疗效果，但是值得注意的是对于单个患者来讲，并不存在ED50或ED95。ED50或ED95是对群体患者的概率值，而且从图2亦可看出，曲马多剂量反应曲线的斜率在ED50处最大。也就是说，从ED50处开始，即使小量增加药物剂量，也可使获得满意效果的概率明显增加。相比之下，ED95处的斜率则近乎水平，也就是说从ED95处开始，即使明显增加药物剂量，对所获效果也几乎无影响。然而，随着曲马多剂量增加，恶心、呕吐等不良反应的发生率也相应增加。因此，对于实际临床应用来讲，ED50的指导意义要大于ED95。

上下序贯法是一种确定ED50或浓度的经典方法［10］。该法通过对给定剂量或浓度的不断试验性应用修正，最终确定最佳值。用此方法确定的药物ED50，对临床医师选择药物具有很准确的指导意义。本研究表明，曲马多治疗全麻复苏期寒颤反应的ED50为0.524 mg/kg。

［1］Witte DJ，Daniel S.Perioperative shivering ［J］.Anesthesiology，2002，96（2）：467-484.

［2］徐国勇，廖永福，吴春宾.曲马多复合罗哌卡因应用于子宫次全切除术后硬膜外镇痛的临床研究［J］.南方医科大学学报，2009，29（9）：1947-1948.

［3］李丽，林娜，李天佐，等.OSAS患者UPPPP术后自控镇痛的临床观察［J］.首都医科大学学报，2006，27（5）：573-575.

［4］Wrench IJ，Singh P，Dennis AR，et al.The minimum effective doses of pethidine and doxapram in the treatment of postanaesthetic shivering［J］.Anaesthesia，1997，52（1）：32-36.

［5］Bhatnagar S，Saxena A，Kannan TR，et al.Tramadol for postoperative shivering：a double blind comparison with pethidine［J］.Anaesth Intensive Care，2001，29（2）：149-154.

［6］Mathews S，Mulla A，Varghese PK，et al.Post anaesthetic shiveringa new look at tramadol［J］.Anaesthesia，2002，57（4）：394-398.

［7］Mohta M，Kumari N，Tyagi A，et al.Tramadol for prevention of postanaesthetic shivering：a randomised double-blind comparison with pethidine［J］.Anaesthesia，2009，64（2）：141-146.

［8］De witle J，Deloof T，De veylder J，et al.Tramadol in the treament of postanestheic shivering［J］.Acta Anaesthesiol Scand，1997，41（4）：506-510.

［9］杨冬.麻醉后寒颤及防治［J］.国外医学·麻醉学与复苏分册，2003，24（1）：19-23.

［10］Polley LS，Columb MO，Wagner DS，et al.Dose-dependent reduction of the minimum local analgesic concentration of bupivacaine by sufentanil for epidural analgesia in labor［J］.Anesthesiology，1998，89（3）：626-632.