替吉奥联合紫杉醇二线化疗方案治疗晚期胃癌的疗效观察

刘永钟，彭杰文，林贵南，王 尧，殷兆锋，李慧芬

我国胃癌发病率高，早期诊断率低，奥沙利铂联合5－氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案 (FOLFOX方案)作为一线化疗方案，用于局部进展期或转移性胃癌均有较好疗效，但部分患者仍会进展为晚期。研究证实，进展的晚期胃癌患者有相当部分仍可能从二线化疗中获益，但目前尚无标准二线化疗方案。本研究旨在探讨替吉奥联合紫杉醇作为二线化疗方案治疗FOLFOX方案化疗后进展的晚期胃癌患者的疗效和安全性，以期为临床二线治疗晚期胃癌提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院肿瘤防治中心2010年6月—2011年8月收治的晚期胃癌患者28例，其中男18例，女10例;年龄31～71岁，中位年龄52岁;均经病理学或细胞学检查确诊。病理分型:低分化腺癌12例，黏液腺癌8例，管状乳头状腺癌6例，印戒细胞癌2例。本组患者均经CT、MRI或PET/CT检查有明确的可测量病灶，其中15例存在转移病灶，包括肝转移7例，肺转移4例，骨转移3例，卵巢转移1例。临床分期:Ⅲb期16例，Ⅳ期12例。本组患者均接受过且仅接受过FOLFOX方案化疗2～6个疗程后进展为晚期胃癌，且本次就诊时间距离末次化疗时间间隔超过4周;Karnofsky评分60～90分，中位评分80分;预计生存期＞3个月。患者血常规、肝肾功能及凝血功能基本正常，无化疗禁忌证，均签署化疗知情同意书。

1.2 治疗方法 餐后口服替吉奥 (维康达，山东新时代药业有限公司生产)40～60 mg/次，2次/d，根据体表面积计算，体表面积＜1.25 m2:40 mg/次;体表面积1.25～1.50 m2:50mg/次;体表面积＞1.50 m2:60 mg/次，第1～14天;紫杉醇注射液 (北京双鹭药业股份有限公司生产)175 mg/m2，加入0.9%氯化钠溶液500 ml静脉滴注3 h，第1天。21 d为1个周期。用药前常规应用地塞米松、苯海拉明和雷尼替丁预防过敏反应;化疗期间同时应用5－羟色胺受体拮抗剂托烷司琼预防胃肠道反应。每例患者至少化疗2个周期，且每2个周期评价疗效，结合体格检查及CT、MRI或PET/CT检查，若肿瘤进展则终止化疗。每个周期均进行不良反应评价，白细胞或血小板减少者可辅以粒细胞集落刺激因子 (G－CSF)或白介素－11(IL－11)支持治疗;若出现美国国立癌症研究所抗癌药物常见不良反应评价标准3.0版 (NCI－CTC 3.0)Ⅲ～Ⅳ度不良反应则将药物剂量酌情减量15%～25%，若减量超过25%则终止化疗。

1.3 疗效评定标准 参考RECIST 1.0标准，所有病灶均消失为完全缓解 (CR)，可测量病灶最长径缩小≥30%为部分缓解(PR)，可测量病灶最长径增长≥20%或出现新病灶为进展(PD)，介于 PR与 PD之间为稳定 (SD)。客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/可评价例数×100%，CR或PR患者需经4周后再证实。疾病进展时间 (TTP)定义为化疗开始至PD的时间，生存期 (OS)定义为化疗开始至患者死亡或失访时间。不良反应评价标准参照NCI－CTC3.0，常见不良反应分为0～Ⅳ度，Ⅲ～Ⅳ度视为严重不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析，采用Kaplan－Meier法计算中位TTP和OS;安全性评价采用描述性分析。

2 结果

2.1 疗效 本组患者均获得随访，中位随访时间为9.3个月;均接受2～6个周期的治疗，中位治疗周期4.3个周期，可评价客观疗效。28例患者中CR 0例，PR 13例，SD 10例，PD 5例，ORR为13/28。患者TTP为4.7～5.7个月，中位 TTP 5.2个月 (见图1);OS为6.8～8.6个月，中位OS 7.7个月(见图2)。

图1 晚期胃癌患者的疾病进展时间曲线 (n=28)Figure 1 The curve of time to progression of advanced gastric carcinoma patients

图2 晚期胃癌患者生存期曲线Figure 2 The curve of survival time of advanced gastric carcinoma patients

2.2 不良反应 本组患者均可评价不良反应，主要不良反应是骨髓抑制、脱发、胃肠道反应及过敏反应，无因不良反应而终止治疗者及治疗相关性死亡者。骨髓抑制表现为白细胞减少，血小板减少不明显，且血液毒性易于控制，通过G－CSF支持治疗或调整药物剂量均能在2周内恢复，未出现严重全身感染。胃肠道反应表现为恶心、呕吐，经托烷司琼治疗均可耐受。2例出现手足综合征，表现为肢端感觉异常，轻度开裂，对症处理后可恢复。过敏反应出现在紫杉醇静脉滴注过程中，主要表现为面色潮红、皮疹、胸闷和心悸，对症处理后均能缓解。肝肾功能损害、周围神经毒性轻，经支持治疗或对症处理后均能消失或好转，化疗耐受性好 (见表1)。

表1 化疗不良反应〔n(%)〕Table 1 The adverse reactions of chemotherapy

3 讨论

胃癌是对化疗相对敏感的恶性肿瘤，但患者就诊时多已处于晚期，失去了根治性手术的机会，5年生存率＜20%［1］。化疗仍是晚期胃癌的主要治疗手段［2］，合适的化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量并延长其OS，FOLFOX方案是目前姑息治疗的主要方案。付明明等［3］应用FOLFOX方案治疗124例晚期胃癌患者，RR为51.6%，中位TTP为9.8个月，中位OS为12个月。一线化疗失败的晚期胃癌患者的二线治疗方案尚不统一且缺乏大规模研究，是其治疗的难题。Herrmann等［4］回顾性分析51例晚期胃癌患者，其中17例仅接受一线治疗，中位OS为6个月;其他34例接受二线以上的化疗，中位OS为14.5个月，接受二线以上治疗的患者OS延长，提示晚期胃癌患者仍能从适当的二线治疗中获益。近年来研究提示，紫杉醇类、卡培他滨、替吉奥和伊立替康等能提高胃癌患者生存率。

替吉奥是第三代5－氟尿嘧啶 (5－FU)衍生物口服抗癌剂，是由替加氟 (FT)、吉美嘧啶 (CDHP)和奥替拉西钾(OXO)按摩尔比1∶0.4∶1组成的复方制剂。FT是5－FU前体药物;CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5－FU不被降解，增加药物疗效;OXO能够特异性地抑制肠道黏膜细胞内乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5－FU的胃肠道磷酸化，减低胃肠道不良反应。该药1999年在日本首次上市并被批准用于晚期胃癌，目前在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线用药。Tsushima等［5］报道，替吉奥单药一线治疗晚期胃癌的总有效率为40%。

紫杉醇是从紫杉树树皮中提取出来的紫杉烷二萜类抗微管化疗药物，可促进微管蛋白装配成微管并抑制其解聚，进而影响细胞的有丝分裂和增殖，具有较强的、广泛的抗癌活性。美国MD Anderson癌症中心率先将紫杉醇应用于胃癌治疗并取得一定疗效，之后的研究使其在晚期胃癌治疗中的地位逐步得到肯定。其单药RR为20%～33%，联合化疗RR为45%～57.5%。紫杉醇与多西紫杉醇都属紫杉类，两者联合5－FU治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验结果提示，两者的近期疗效和远期生存率相近，但紫杉醇联合5－FU治疗的患者耐受性和生活质量更佳［6］。作为二线治疗，丁新梅等［7］采用紫杉醇单药治疗36例晚期胃癌患者，其中16例曾用过FOLFOX方案，结果显示其RR为32.4%;杨全良等［8］应用紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胃癌患者，结果显示其RR为45.6%，中位TTP为9.5个月，中位OS为12.6个月，均取得较好疗效。因紫杉醇采用聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂，易产生较为特征性的急性过敏反应，本研究按照标准方案给予预处理后，无严重过敏反应发生;外周神经毒性不严重，未见明显功能障碍，显示出较高的化疗安全性。

本研究结果显示，对既往接受FOLFOX方案一线化疗后进展的晚期胃癌患者，采用替吉奥联合紫杉醇作为二线化疗方案，其ORR为13/28，中位TTP为5.2个月，中位OS为7.7个月，提示替吉奥联合紫杉醇作为二线化疗方案安全有效。该方案主要的不良反应主要是骨髓抑制、脱发、胃肠道反应及过敏反应，骨髓抑制主要表现为白细胞减少，但血小板减少不明显，且血液毒性易于控制;手足综合征发生率低且程度轻，胃肠道反应也易于控制。Lee等［9］进行了一项针对老年晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验研究，比较单药希罗达 (Xeloda)和替吉奥一线治疗晚期胃癌的疗效，结果显示，Xeloda组和替吉奥组RR分别为68.1%和68.9%，无明显差异，但替吉奥组不良反应发生率明显低于 Xeloda组，显示出更好的耐受性。OGSG0402试验对比替吉奥联合伊立替康和替吉奥联合紫杉醇在晚期胃癌一线治疗中的地位，发现两种联合方案的有效率相近，但替吉奥联合伊立替康方案的不良反应更明显［10］。Kakeji等［11］报道替吉奥联合多西他赛方案一线治疗晚期胃癌，结果显示其ORR为40%，无进展OS为4.5个月，中位OS为14.2个月，主要不良反应是Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少。Fujitani等［12］应用替吉奥和多西他赛化疗方案联合同步放疗二线治疗晚期胃癌，结果显示，所有患者症状得到改善，中位OS为297 d，不良反应均可耐受。

综上所述，替吉奥联合紫杉醇作为治疗FOLFOX方案化疗后进展的晚期胃癌患者二线化疗方案，疗效好，不良反应轻，安全性好，患者耐受性好，值得临床推广应用。但本研究样本例数较少，随访时间较短，其长期疗效和安全性有待于扩大样本，进行大规模、多中心、随机对照临床试验进一步研究证实。

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