高尿酸血症与肾脏疾病的关系研究进展

陈星华，丁国华

高尿酸血症是常见的机体代谢紊乱，以往的观点多认为血尿酸升高导致的主要问题是痛风性关节炎、急/慢性痛风性肾病及肾脏尿酸性结石形成。近年来越来越多的研究表明高尿酸血症与高血压、肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病的发生、发展密切相关［1］，其中高尿酸血症与原发性肾小球疾病如IgA肾病、继发性肾脏疾病如糖尿病肾病、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病 (CKD)等关系密切，现将高尿酸血症与肾脏疾病关系的研究进展综述如下。

1 尿酸的合成及代谢

人类不同于其他的哺乳动物，在进化过程中缺乏尿酸酶，不能将尿酸转化为溶解度更高的尿囊素经尿液排出体外，所以尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物［2］。人体内的嘌呤来源包括内源性及外源性两种，内源性嘌呤来源于体内合成及核酸裂解 (约600 mg/d);外源性嘌呤来源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物摄入 (约100 mg/d)。正常情况下，每日合成及摄入的700 mg尿酸可以被人体等量清除，其中30%的尿酸被肠道细菌分解清除，70%通过肾脏排泄。人体内的尿酸可以通过肾小球自由滤过，98% ～100%被近端肾小管S1段主动重吸收，50%被近端肾小管S2段分泌，40%～44%在近端肾小管S3段重吸收，只有不到10%被最终排泄掉［3］。

正常情况下，人体每日产生及摄入的尿酸量与尿酸排泄量保持动态平衡。正常嘌呤饮食状态下，如果非同日两次空腹血尿酸水平男＞420 μmol/L(7 mg/dl)，女＞357 μmol/L(6 mg/dl) 则称为高尿酸血症［4］，其产生的主要原因为尿酸生成过多及尿酸排泄减少，具体原因见表1。

2 高尿酸血症与肾脏疾病

尿酸具有抗氧化作用，且可能是血浆最重要的抗氧化剂。尿酸盐为尿酸在血浆内的可溶形式，可中和多种氧化剂，如过氧化氢 (H2O2)、羧自由基、一氧化氮(NO)衍生物［6］，从而减轻其毒性作用。尽管尿酸在细胞外是一种重要的抗氧化剂，但其一旦进入细胞，就发挥多种多样的毒性作用。基础实验研究已经证明尿酸可以抑制内皮一氧化氮合酶的生物利用度而损伤血管内皮细胞、通过黄嘌呤氧化酶增加氧化应激、促进血小板的活化、刺激血管平滑肌细胞的增殖、促炎性因子的释放，如单核细胞趋化蛋白 －1(MCP－1)、白介素 －1β (IL－1β)，IL－6，肿瘤坏死因子 － α (TNF － α)［1－2］。由于尿酸的毒性作用，近年来越来越多的研究表明，高尿酸血症与多种肾小球疾病、急/慢性肾衰竭均有着密切的关系，高尿酸血症是否是肾脏疾病进展的独立危险因子，目前尚存在较多争论，但较差肾功能多伴有较高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病进展得到一致认可［7－10］。

表1 高尿酸血症的原因［5］Table 1 Causes of hyperuricaemia

2.1 高尿酸血症与IgA肾病 Ghani等［11］回顾性分析了69例经肾活检明确诊断为IgA肾病患者，发现病理分级为Ⅲ～Ⅴ级IgA肾病患者血肌酐及血尿酸水平明显高于I～II级患者。国内 Shi等［12］回顾性分析了经肾活检明确诊断的353例IgA肾病患者 (高尿酸血症组112例，对照组241例)，评价血尿酸水平与IgA肾病进展的关系，将血肌酐倍增或需要肾脏替代治疗设为主要观察终点，平均随访5年，发现经调整不同基线肾小球滤过率(GFR)后，高尿酸血症是IgA肾病进展的独立危险因子。

国内多项研究也证实高尿酸血症与IgA肾病关系密切。如崔明姬等［13］探讨高尿酸血症与IgA肾病临床病理的相关性，将148例IgA肾病患者根据血尿酸水平分为血尿酸正常组 (107例)和血尿酸增高组 (41例)，结果发现血尿酸增高组患者高血压发病率、病程、体质指数、血尿素氮、肌酐、三酰甘油水平均明显高于血尿酸正常组。病理改变血尿酸增高组较重，如Lee's分级、肾小管间质损害分级、肾小动脉病变分级血尿酸增高组均高于血尿酸正常组。张爱平等［14］研究也得出类似结论。姜雪等［15］进行IgA肾病并发高尿酸血症患者5年随访研究发现，血尿酸是影响IgA肾病预后的独立危险因素，血尿酸水平每升高1 mg/dl，IgA肾病患者5年内出现肾功能不全的危险增加1.35倍。

2.2 高尿酸血症与糖尿病肾病

2.2.1 血尿酸水平可以作为1型糖尿病患者发展为糖尿病肾病的独立危险因素Hovind等［16］进行前瞻性研究观察了263例1型糖尿病患者，所有患者在糖尿病确诊时及3年后或出现微量清蛋白尿前检测血尿酸水平，平均随访18.1年后有23例患者出现了持续大量清蛋白尿，进一步对所有患者的尿酸水平进行四分位划分，最高四分位尿酸水平患者持续大量清蛋白尿的检出率为22.3%，而较低的3个四分位尿酸水平患者持续大量清蛋白尿的检出率仅为9.5%。Cox比例风险回归模型用年龄、性别进行校正后，发现血尿酸水平每升高100 μmol/L，患者发生大量清蛋白尿的风险增加1.37倍〔风险比为2.37，95%CI(1.04，5.37)〕。

2.2.2 血尿酸水平可作为2型糖尿病患者发生CKD的独立预测因子 Zoppini等［17］研究发现基线血尿酸水平是2型糖尿病患者发生CKD的独立预测因子。该研究纳入了1 449例肾功能正常且无显性蛋白尿的2型糖尿病患者，观察终点设为出现显性蛋白尿或肾小球滤过率 (GFR)＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1，随访 5年后发现伴有高尿酸血症的2型糖尿病患者CKD发生率较正常尿酸水平的2型糖尿病患者明显升高 (29.5%vs 11.4%)，发生 CKD的风险比为 2.55〔95%CI(1.71，3.85)〕。

2.3 高尿酸血症与CKD 高尿酸血症与CKD发生、发展的关系目前尚存在争议，大多数研究表明，在肾功能正常的人群中，高尿酸血症会增加其随后发生肾衰竭的风险，但在原来就存在CKD的患者，高尿酸血症是否会加速其肾功能恶化目前研究仍未有一致结论。

Ben－Dov等［7］观察了 2 449 例肾功能正常者的血尿酸水平与急性肾衰竭(ARF)、慢性肾衰竭 (CRF)的发病率及死亡率之间的关系，将血尿酸水平进行五分位划分—Q1～Q5〔Q1:(4.3±0.6)mg/dl;Q5:(7.3 ± 0.7)mg/dl〕，观察时间为24～28年，结果发现较高血尿酸水平 (男性 ＞6.5 mg/dl，女性 ＞5.3 mg/dl)者伴随较高的全因死亡率及较高的CRF、ARF发生率，其风险比分别为1.36、2.14、2.87。Iseki等［10］进行的一项包括48 177人的研究发现，血尿酸水平＞6 mg/dl的女性，进入终末期肾病(ESRD)的概率高出 ＜6 mg/dl女性者5.77倍。一项纳入5 808例65岁以上老年人的心血管健康研究发现，血尿酸水平每升高1 mg/dl，肾功能恶化〔GFR＜60 ml·min－1· (1.73 m2)－1〕的风险增加14%［9］。Park 等［18］观察了 134 例腹膜透析患者的血尿酸水平与残余肾功能丢失之间的关系，分析了患者开始腹膜透析时的血尿酸水平、残余肾功能以及透析6个月后的残余肾功能，结果发现基线尿酸水平与残余肾功能呈负相关。国内两项流行病学调查研究［19－20］发现，高尿酸血症是CKD重要危险因素，高尿酸血症患病率显著增加是CKD患病率增高的重要原因，且轻度增高的血尿酸水平即增加CKD患病率，男性较女性更易受尿酸损害而发生CKD。

并不是所有研究都支持以上观点，Madero 等［8］利用 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)研究的数据发现血尿酸水平不能作为CKD 3～4期患者肾功能下降的危险因素。该研究纳入838例CKD 3～4期患者，分析了基线血尿酸水平与心血管事件、全因死亡率及肾衰竭的关系，随访时间为10年，结果发现患者血尿酸水平每升高1 mg/dl，全因死亡率风险增加17%，心血管事件风险增加16%，但是肾衰竭发生的风险无明显增加〔风 险 比 为 1.02，95% CI(0.97，1.07)〕。

虽然高尿酸血症能否作为CKD进展的独立危险因子尚存在分歧，但是大多数研究证实降低血尿酸水平可以延缓CKD进展。如Siu等［21］进行了一项随机对照前瞻性研究，结果发现应用别嘌醇100～300 mg/d治疗1年后，治疗组血尿酸水平下降的同时，84%的患者肾功能维持稳定，而对照组仅有53.8%的患者肾功能维持稳定，该研究说明降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病进展。

2.4 高尿酸血症与 AKI Lapsia等［22］回顾分析了190例心血管外科手术患者，观察其血尿酸水平与术后发生AKI的风险，AKI定义为术后48 h血清肌酐较基线水平上升≥0.3 mg/dl，结果发现术前血尿酸水平升高的患者术后发生AKI的风险明显增加。相对于术前血尿酸水平＜5.0 mg/dl患者，血尿酸水平≥5.5 mg/dl、6.0 mg/dl、7.0 mg/dl的患者术后发生AKI的风险分别增加4倍〔95% CI(2.4，8.2)〕、6 倍 〔95% CI(3.2，11.3)〕、 40 倍 〔95% CI(11.6，131.8)〕。该研究还发现过低的血尿酸水平 (＜2 mg/dl)也伴有较高的术后AKI发生率。

2.5 高尿酸血症与其他肾脏疾病 高尿酸血症与肾移植术后肾失功的关系也有不同的研究结果。Meier－Kriesche等［23］观察了1 645例肾移植后的成年患者的基线血尿酸水平与3年后肾功能下降的关系，发现移植后的肾功能状态与血尿酸水平呈显著相关性，较差的肾功能伴有较高的血尿酸水平，但是肾移植后1个月时的血尿酸水平与移植后3年肾功能下降程度无相关性，即血尿酸水平不能作为移植后肾失功的独立预测指标。Haririan等［24］研究得出相反的结论，认为移植后6个月内血尿酸水平可以作为移植肾失功或者患者死亡的独立预测因子。该研究观察了212例肾移植患者，采用多变量回归模型分析血尿酸水平与移植肾失功及患者的存活关系，结果显示在校正其他危险因素后，移植后6个月内高尿酸血症患者移植肾失功风险明显增加〔风险比1.92，95%CI(1.1，3.4)〕，死亡风险也增加〔风险比1.2，95%CI(0.97，1.46)〕。

3 合并肾损害的高尿酸血症的治疗

关于高尿酸血症的治疗指南较多，已经公开发表的指南有2002年日本痛风核酸代谢协会的高尿酸血症及痛风治疗指南，2006年欧洲风湿病防治联合会 (EULAR) 制定的痛风指南［25－26］，2006 年英国风湿病协会的痛风指南［5］，2009年中国医师协会心血管内科医师分会/循证医学专业委员会制定的无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，以及2009年中华医学会风湿病学分会制定的原发性痛风诊断和治疗指南，2011美国风湿病学会/风湿病卫生专业协会(ACR/ARHP)制定的痛风及高尿酸血症诊断及治疗建议［27］。

根据尿酸的代谢过程，可以在多个代谢水平干预，从而防治高尿酸血症，如限制外源性嘌呤的摄入，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂减少内源性尿酸的合成，使用重组尿酸酶促使尿酸转化为尿囊素排出体外以及其他促尿酸排泄的药物等［28］。参考无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，我们提出肾脏病合并高尿酸血症的治疗建议如下: (1)改善生活方式是治疗的基础及核心，如避免高嘌呤饮食、戒烟、坚持运动、控制体质量;(2)积极治疗与血尿酸升高相关的代谢危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖; (3)避免应用升高血尿酸的药物(见表1);(4)血尿酸在7～8 mg/dl的CKD患者是否给予积极治疗尚有争议，建议先行非药物治疗; (5)对于肾功能正常的CKD患者，未合并心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸＞9 mg/dl时给予药物治疗; (6)对于肾功能正常的CKD患者，合并其他心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸＞8 mg/dl时给予治疗; (7)对于肾功能异常的CKD患者，血尿酸＞8 mg/dl时给予药物治疗，包括:碳酸氢钠碱化尿液，别嘌醇抑制尿酸合成，苯溴马隆增加尿酸排泄，重组尿酸氧化酶 (拉布立酶)增加尿酸分解;(8)药物治疗期间需要注意监测药物不良反应; (9)降尿酸治疗应达标:血尿酸 ＜6 mg/dl。

4 结语

随着研究的不断深入，高尿酸血症与肾脏疾病的关系愈显密切，更多的研究认为高尿酸血症可作为新发肾脏疾病以及现有肾脏疾病进展的独立预测因子。但是目前大多研究为队列研究，其混杂因素较多，两者是否存在确定的因果关系尚需进行大规模的临床试验性研究验证。

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