前列地尔治疗慢性肾衰竭的疗效及其机制研究

朱征西

慢性肾衰竭 (CRF)随着病情的发展，最终将导致终末期肾脏病 (ESRD)，需要肾脏替代治疗。合理治疗CRF可延缓病情发展速度，推迟肾脏替代治疗时间，节约大量医疗资源。前列腺素E1(PGE1，又称前列地尔)能改善CRF患者的肾功能，本研究通过观察前列地尔治疗CRF的疗效，探讨其延缓肾功能恶化的机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择广西百色市人民医院 (右江民族医学院附属西南医院)2010年6月—2011年6月住院和门诊患者40例为研究对象。患者均符合2009年《实用内科学》13版CRF失代偿期和肾衰竭期诊断标准，血肌酐 (Scr) ＜707 μmol/L。40例患者根据随机数字表分为两组，治疗组20例，男12例，女8例;年龄20～70岁，平均 (43.4±15.4)岁;原发病为慢性肾炎10例，糖尿病肾病6例，肾小动脉硬化症3例，慢性间质性肾炎1例。对照组20例，男11例，女9例;年龄21～72岁，平均 (44.9±16.3)岁;原发病为慢性肾炎11例，糖尿病肾病5例，肾小动脉硬化症2例，慢性间质性肾炎2例。所有患者病情稳定，无合并肿瘤、急慢性感染、活动性自身免疫性疾病、肾动脉狭窄、病毒性肝炎、弥漫性肝病者，未用过肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂、抗血小板、抗凝、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物。两组患者的性别构成、年龄、原发病间具有均衡性。

1.2 方法 两组患者均服用药用炭胶囊5～10粒/次，3次/d，并参考K/DOQI指南予以优质低蛋白、低磷、高热量、适量的维生素饮食，以及积极治疗原发病，对症治疗高血压、纠正贫血、纠正酸碱平衡紊乱、补钙、降磷、改善心功能等。治疗组在上述治疗的基础上加用前列地尔注射液 (商品名曼新妥，哈药集团生物工程有限公司生产)，将10 μg前列地尔注射液加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，滴速30～60滴/min，1 h滴完，1次/d，两组均治疗14 d为1个疗程。

1.3 观察指标 两组患者均在治疗前和治疗14 d后抽取清晨空腹静脉血，用常规实验室方法检测肾功能指标Scr、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率 (Ccr)及24 h尿蛋白定量;用北京赛科希德SA－9000型血流变测试仪检测血液流变学指标:全血黏度 (高切变率、低切变率)、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数和血细胞比容;用化学发光法检测纤维化指标:透明质酸 (HA)、Ⅲ型前胶原肽 (PⅢNP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、层粘连蛋白 (LN)，试剂由郑州安图绿科生物工程有限公司提供。于治疗前后应用AlokaSSD－5500型实时线阵超声诊断仪检测肾血流动力学指标，发射频率3.5 MHz。检测当日患者空腹，取侧卧位，由同一位B超室医生检查，通过彩色多普勒血流显像观察肾动脉内径 (D)、叶间动脉收缩期最大血流速度 (Vsmax)、舒张末期最低血流速度 (Vdmin)，计算阻力指数 (RI)，取3～5个心动周期的平均值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示，组间比较采用两样本均数的t检验和方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者的肾功能指标及24 h尿蛋白定量比较治疗前两组患者的Scr、BUN、CCr水平及24 h尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);而治疗后两组患者的上述指标比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

表1 治疗前后两组患者的肾功能指标及24 h尿蛋白定量比较 (±s)Table 1 Comparison of renal function and 24 h urinary protein excretion between two groups before and after treatment

表1 治疗前后两组患者的肾功能指标及24 h尿蛋白定量比较 (±s)Table 1 Comparison of renal function and 24 h urinary protein excretion between two groups before and after treatment

注:Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，CCr=内生肌酐清除率

治疗后治疗组 20 360.1±150.9 255.9±162.5 23.6± 9.6 16.9± 6.组别 例数 Scr(μmol/L)治疗前 治疗后BUN(mmol/L)治疗前 治疗后CCr(ml/min)治疗前 治疗后24 h尿蛋白定量 (g/L)治疗前9 32.5±15.2 44.8±20.9 2.53±1.62 1.45±0.97对照组 20 369.2±162.5 346.5±157.6 24.1±10.3 22.7±10.2 31.7±16.2 32.2±17.1 2.59±1.68 2.48±1.66 t 0.182 2.106 0.144 2.135 0.151 2.074 0.115 2.403 P值 0.856 0.042 0.887 0.039 0.881 0.045 0.909 0.021值

2.2 治疗前后两组患者肾血流动力学指标比较 治疗前两组双肾动脉D、RI比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)，而治疗后比较差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表2 治疗前后两组患者肾脏血流动力学指标比较 (±s)Table 2 Comparison of renal hemodynamics between two groups before and after treatment

表2 治疗前后两组患者肾脏血流动力学指标比较 (±s)Table 2 Comparison of renal hemodynamics between two groups before and after treatment

注:D=内径，RI=阻力指数

治疗后治疗组 20 0.39±0.03 0.46±0.04 0.71±0.05 0.62±0.08 0组别 例数 左肾动脉D(cm)治疗前 治疗后左肾动脉RI治疗前 治疗后右肾动脉D(cm)治疗前 治疗后右肾动脉RI治疗前.40±0.03 0.48±0.04 0.70±0.04 0.62±0.08对照组 20 0.39±0.04 0.39±0.03 0.72±0.05 0.71±0.05 0.40±0.04 0.41±0.04 0.71±0.04 0.71±0.05 t 0.167 5.521 0.317 4.487 0.209 5.247 0.686 4.114 P值 0.868 0.000 0.753 0.000 0.836 0.000 0.497 0.000值

2.3 治疗前后两组患者血液流变学指标比较 治疗前两组患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数及血细胞比容间差异均无统计学意义 (P＞0.05)，而治疗后两组患者的上述指标比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表3 治疗前后两组患者血液流变学指标比较 (±s)Table 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment

表3 治疗前后两组患者血液流变学指标比较 (±s)Table 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment

治疗后治疗组 20 4.58±0.99 3.62±0.72 9.05±0.81 7.98±1.05 1.50±0.23 1.29±0.27 4.97±0.97 4.21±0.98 0.82组别 例数 全血高切黏度(mPa·S)治疗前 治疗后全血低切黏度(mPa·S)治疗前 治疗后血浆黏度(mPa·S)治疗前 治疗后红细胞聚集指数治疗前 治疗后红细胞变形指数治疗前 治疗后血细胞比容(L/L)治疗前±0.23 0.66±0.17 0.42±0.05 0.35±0.06对照组 20 4.63±1.25 4.57±1.18 9.12±0.93 9.03±0.81 1.52±0.27 1.49±0.26 5.02±1.07 4.99±1.07 0.83±0.21 0.83±0.20 0.41±0.06 0.41±0.05 t 0 0.210 2.748 0.470 3.210 P值 0.889 0.04 0.801 0.001 0.837 0.024 0.871 0.021值0.140 3.047 0.254 3.544 0.207 2.355 0.163 2.40 0.835 0.009 0.641 0.003

2.4 治疗前后两组患者纤维化指标比较 治疗前两组患者的HA、PⅢNP、CⅣ、LN水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)，治疗后两组患者的上述指标比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

表4 治疗前后两组患者的纤维化指标比较 (±s)Table 4 Comparison of fibrosis between two groups before and after treatment

表4 治疗前后两组患者的纤维化指标比较 (±s)Table 4 Comparison of fibrosis between two groups before and after treatment

注:HA=透明质酸，PⅢNP=Ⅲ型前胶原肽，CⅣ=Ⅳ型胶原，LN=层粘连蛋白

治疗后治疗组 20 251.6±130.9 176.0± 92.5 25.9±5.1 19.8±5.4组别 例数 HA(ng/ml)治疗前 治疗后PⅢNP(ng/ml)治疗前 治疗后CⅣ(ng/ml)治疗前 治疗后LN(ng/ml)治疗前113.6±43.1 85.8±35.5 138.5±35.4 104.5±31.9对照组 20 260.8±140.9 263.0±142.8 26.5±6.4 26.6±6.5 117.4±43.7 116.4±47.5 143.0±38.1 140.6±37.5 t 0.215 2.289 0.351 3.627 0.273 2.312 0.383 3.279 P值 0.831 0.028 0.727 0.001 0.787 0.026 0.704 0.002值

2.5 不良反应 治疗组患者在静脉滴注前列地尔时，有2例出现血管红肿、疼痛，1例有头晕，经减慢滴速后症状均逐渐缓解，不影响治疗;无休克、血压下降、黏膜出血、血小板下降等现象发生。对照组有1例，治疗组有2例患者在服用药用炭胶囊后出现轻度的便秘，对症治疗后缓解，未影响治疗。

3 讨论

各种原发或继发原因导致肾脏损害后，有多种机制参与CRF的恶化进程，主要包括:残存肾单位的肾小球血流动力学改变 (即肾小球“高灌注、高内压、高滤过”状态)、肾脏局部肾素－血管紧张素系统 (RAS)兴奋、肾间质缺血和慢性缺氧状态以及蛋白尿、脂代谢紊乱、凝血机制障碍等。上述多种机制常共存、相互关联，通过引发肾脏固有细胞和浸润的炎性细胞活化，释放多种细胞因子、生长因子、炎性因子，导致系膜细胞增殖、细胞外基质 (ECM)堆积、肾小管周围毛细血管减少、间质成纤维细胞转分化增强，共同促进肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化，加速CRF持续恶化进程。针对以上发病机制的治疗，可缓解肾小球硬化及间质纤维化进展。目前CRF的常规治疗主要是限制蛋白质摄入、补充必需氨基酸、肠道透析等，因这些治疗方法未针对发病机制，效果有限，为此本研究采用前列地尔进行治疗，观察了前列地尔在延缓肾功能恶化中的作用机制。

有研究表明CRF患者的肾功能指标BUN、Ccr与肾动脉D、Vsmax、Vdmin等呈负相关，与RI呈正相关［1］。彩超评价肾动脉血流参数时，易受到患者肠气、体位及B超医生手法等因素影响，而RI值相对临床价值较高［2］。本研究发现，经前列地尔治疗后，患者的肾动脉D较对照组增宽，RI较对照组降低，与国内其他研究结果类似［1－2］。这与前列地尔具有强烈的扩血管作用有关。Mahmoud等［3］研究也证实前列地尔能够扩张肾血管、改善肾功能、升高尿钠排泄分数，而且可以保护肾脏形态学结构。

本研究结果表明，CRF患者应用前列地尔治疗后，血液流变学指标如全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数和血细胞比容等均较对照组明显降低，说明前列地尔能降低血液黏度和红细胞的聚集性，改善肾小球内的高凝状态，防止肾小球内的微血栓形成［4］，另外前列地尔还具有降低血小板活性，抑制血栓素A2(TXA2)的合成，抑制血小板聚集等作用［5］。随着血液流变学的改善，肾小球内微循环得以改善，有利于肾小球内“三高”状态的缓解，保护了残存的肾单位。

蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要因素，国内有研究表明前列地尔能减少糖尿病肾病患者的尿蛋白［6］，本研究也发现前列地尔能降低各种病因所致CRF患者的尿蛋白量。

本研究还发现前列地尔治疗后患者肾脏的纤维化指标较对照组有明显改善，说明前列地尔在一定程度上延缓了肾小球纤维化的进展，这可能与其具有下列作用有关:能够抑制免疫反应，尤其是能抑制单核巨噬细胞、炎性细胞浸润及免疫复合物抗体的形成，从而抑制细胞因子的活性和生成［7］，减轻肾脏炎症反应，减少细胞凋亡的发生［8－9］。

综上所述，前列地尔通过改善肾脏血流动力学、血液流变学及减少尿蛋白、抗肾纤维化等机制，能有效地延缓CRF的进展。虽然前列地尔治疗CRF短期效果良好，但远期效果如何和是否需要定期应用有待进一步的探索。最近也有报道，糖尿病肾病患者前列地尔治疗1年后仍能观察到其减少尿蛋白作用［10］，但有待更多的临床观察证实前列地尔治疗CRF远期效果。

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