硝酸甘油对鱼精蛋白中和肝素前后肺静脉血流频谱的影响

王丽，李书平

（宜宾市第一人民医院麻醉科1、胸外科2，四川宜宾644000）

硝酸甘油对鱼精蛋白中和肝素前后肺静脉血流频谱的影响

王丽1，李书平2*

（宜宾市第一人民医院麻醉科1、胸外科2，四川宜宾644000）

目的探讨鱼精蛋白中和肝素抗凝过程中硝酸甘油对鱼精蛋白肺静脉血流频谱的影响。方法采用随机双盲对照试验，将40例择期行体外循环心脏瓣膜置换手术的患者分为实验组及对照组各20例，利用术中经食道超声心动图（TEE）测量体外循环（CPB）结束后两组患者鱼精蛋白中和肝素抗凝前后肺静脉血流频谱的变化。结果实验组肺静脉血流S波和D波，在鱼精蛋白推注后即刻及5 min明显高于对照组(P＜0.05)，与鱼精蛋白注入前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组S波和D波在鱼精蛋白注入后即刻和5 min明显降低(P＜0.05)。20 min后两组S波和D波基本一致（P＞0.05）。结论硝酸甘油预防性使用有利于增加鱼精蛋白中和肝素过程中的肺血流，预防和减少肺血管痉挛，维护血液动力学稳定，保护心功能，减少鱼精蛋白反应。

经食道超声心动图；硝酸甘油；鱼精蛋白反应；肺血流频谱

患者安全度过体外循环(CPB)后，用鱼精蛋白拮抗肝素抗凝是心血管手术一项必不可少的止血措施。鱼精蛋白是一种具有抗原性的异种蛋白，可导致毒性反应。据报道，成年人鱼精蛋白毒性反应发生率为3.8%～6.0%，儿童约为2.88%。鱼精蛋白引起的毒性反应分为三种类型：Ⅰ型：快速给药反应型，此型最常见，表现为血压降低；Ⅱ型：过敏样反应型；Ⅲ型：致命肺血管收缩型，此型很少见，表现为右心膨胀，肺动脉压升高，体动脉压降低。不同类型毒性反应在临床上常相互交错，其中Ⅱ、Ⅲ型伴有不同程度的肺血管收缩、支气管痉挛，后果严重，属严重毒性反应，一旦发生预后较差[1-2]。

硝酸甘油作为CPB后常用的心血管药物之一，目前用于肺动脉高压的治疗已成为共识。本实验采用随机双盲对照试验，探讨鱼精蛋白中和肝素过程中的肺静脉血流频谱变化及硝酸甘油的干预作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2010年8月至2011年4月择期行体外循环心脏瓣膜置换手术患者40例，男17例、女23例，年龄18～65岁，ASAⅠ～Ⅲ级，CPB≤120 min，术前无胃、食道病变、手术史及药物过敏史。将患者随机分成两组，每组20例。实验组(硝酸甘油)：在体外循环结束前10 min输入硝酸甘油20 ml/h [2 μg/(kg·min)]，直至鱼精蛋白注完后5 min。对照组(生理盐水)：在相同时间输入同等速度(20 ml/h)的生理盐水。两组年龄、体重、鱼精蛋白总量、体外循环时间、阻断时间及鱼精蛋白注入前肺静脉血流频谱差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法两组患者入室后均常规监测心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)、有创血压，开放静脉。予0.05～0.10 mg/kg咪唑安定、0.1 mg/kg维库溴铵、10～20 μg/kg芬太尼麻醉诱导，插入ID 7.0～7.5气管导管，机械通气。予异丙酚4～6 mg/(kg·h)、舒芬太尼0.4～0.8 μg/(kg·min)，并间断注射芬太尼、咪哒唑仑、维库溴铵维持麻醉。呼吸参数设定为：潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率为10～12次/min，吸呼比1:2，调整吸入氧浓度，维持于60%左右，呼气末二氧化碳分压(PETCO2)30～35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。术中体外循环。CPB结束后以鱼精蛋白中和肝素。

1.3 肝素和鱼精蛋白用法与剂量体外循环前肝素常规剂量3 mg/kg经颈内静脉注入，并根据ACT进行适量增加。鱼精蛋白与肝素的比例为1:1，注入速度：3～5 min内注完。鱼精蛋白注入过程中，若血压明显下降(超过注药前血压水平的20%)，暂停推注，输血，观察，必要时膨肺，或加大多巴胺泵注速度。

1.4 超声心动图对肺静脉血流频谱的测定[3]使用Philips公司的Envisor彩色多普勒多功能诊断仪，探头频率1.9～4.2 MHz。

测定方法：食管中段四腔心切面，前旋多平面角度至90°，再轻轻左转探头显示左上肺静脉。将PW取样容积置于距肺静脉右房入口0.5～1.0 cm的部位探测肺静脉的血流速度。左上肺静脉血流方向与多普勒声速几乎平行，易被显示。定位肺静脉血流使多普勒声速方向尽量与之平行，降低彩色多普勒频谱范围至20～30 cm/s，可用彩色多普勒血流清晰探测低速的静脉血流影像，如图1。肺静脉血流频谱，由收缩期S波和舒张期D波组成，某些患者还有心房收缩期A波。用超声机自带的测量工具测量S波、D波高度。

图1 肺静脉血流频谱

1.5 监测时点及指标监测时点：CPB结束后鱼精蛋白注入前(Ta)、注入后即刻(T0)、注入后5 min (T5)、注入后20 min(T20)。观察指标：①生命体征：心率(HR)、血压(MAP)、SpO2；②呼吸力学指标：平均气道压(Pmean)、气道峰压(Ppeak)、PETCO2；③肺静脉血流频谱指标：S波最大流速(S)、D波最大流速(D)。若MAP＜60 mmHg，记录不良反应、处理方式及处理后结果。记录所用麻醉药物、血管活性药物及剂量。

1.6 统计学方法以上各参数均测量2～3个心动周期并取平均值，检查期间同步显示肢体导联心电图。所有资料均打印存档，采用SPSS13.0统计软件进行处理，所得数据以均数±标准差()表示，不同时点的比较采用重复测量的方差分析，组间采用方差分析。

2 结果

2.1 一般资料所有患者均顺利完成实验，实验组机器内余血明显少于对照组(P＜0.05)。

2.2 呼吸力学指标两组患者呼吸道指标(SpO2、PETCO2、Ppeak、Pmean)差异无统计学意义(P＞0.05)，实验组T0时刻潮气量略高于对照组，见表1。5例患者出现鱼精蛋白反应，呼吸道阻力增加明显，经过度通气好转。仅有1例对照组患者SpO2下降。

表1 两组患者鱼精蛋白注入前后各时点呼吸力学指标()

表1 两组患者鱼精蛋白注入前后各时点呼吸力学指标()

注：GL：硝酸甘油；NS生理盐水

VT(ml) 519±118 475±119 16.7±3.6 15.3±3.7 5.2±0.9 5.2±1.5 Ppeak(mmHg) Pmean(mmHg)实验组对照组实验组对照组实验组对照组503±103 492±79 15.3±3.5 15.7±2.7 4.8±0.7 5.0±1.2 507±104 464±74 16.1±3.3 15.4±2.7 5.0±0.9 4.9±1.1 511±100 474±62 15.1±3.4 14.9±2.8 4.9±0.9 4.8±1.1

2.3 生命体征两组患者的心率、血压、CVP在鱼精蛋白注入前后各时点差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。但实验组患者心率略变化低于对照组，且出现鱼精蛋白反应的比率低于对照组(P＞0.05)。

表2 鱼精蛋白注入前后各时点血流动力学指标()

表2 鱼精蛋白注入前后各时点血流动力学指标()

项目组别时间点TaT0T5T20HR(次/min) MAP(mmHg) CVP(mmHg)实验组对照组实验组对照组实验组对照组96±16 101±20 62±7 65±7 10±4 11±5 97±16 90±16 65±9 68±6 10±4 10±5 97±16 95±15 66±9 66±8 10±3 10±5 86±11 98±17 67±10 69±8 9±3 11±5

2.4 肺静脉血流频谱肺静脉血流频谱大多呈正向双峰(即S波和D波)，两组仅有1例呈现三峰型，其中6例(17.6%)可以清晰显示心房收缩期逆向波。其中S波和D波在各时点的最大流速，见表3。

表3 鱼精蛋白注入前后各时点肺静脉血流频谱S波和D波最大流速（cm/s）

实验组肺静脉血流频谱S波和D波在T0、T5时刻明显高于对照组(P＜0.05)；而实验组T0、T5时刻的S波和D波与Ta时刻比较差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组S波和D波在鱼精蛋白注入后即刻和5 min明显降低(P＜0.05)。20 min后两组S波和D波基本一致(P＞0.05)。S波和D波变化趋势如图2、图3。

图2 肺静脉血流频谱-S波

图3 肺静脉血流频谱-D波

3 讨论

鱼精蛋白仍是目前唯一普遍用于体外循环后拮抗肝素抗凝的药物。鱼精蛋白是一种富含精氨酸的多阳离子强碱性多肽，具有抗原性，可导致不良反应。大多数研究认为，肺脏可能是导致鱼精蛋白严重急性反应的根源；肝素-鱼精蛋白复合物所导致的血小板和中性粒细胞聚集以及各类内源性血管活性物质的激发和相互作用是肺血管严重反应的基础。硝酸甘油作为治疗肺动脉高压的药物，是否可改善CPB后鱼精蛋白中和肝素过程中的肺血管阻力，降低肺动脉高压，是值得探讨的一个重要课题。为此引入了经食管超声心动图技术(TEE)采集肺静脉血流频谱，评价肺循环变化。

本实验采集到的肺静脉血流频谱大多呈正向双峰(即由S波和D波组成)，两组中仅有1例呈现三峰型，其中6例可清晰显示心房收缩期逆向A波。心室收缩早期，由于心房的收缩和二尖瓣环的下移致使左房压降低，肺静脉血流向左房充盈形成S波；舒张期心室快速充盈时左房压下降使肺静脉再次向左房充盈形成D波；心房收缩时肺静脉与左房间的压力梯度逆转引起的逆向血流形成A波。肺静脉血流受右心室压力驱动效应和左心室抽吸效应的双重影响，尽管左心房和左心室的抽吸效应起决定性作用，肺静脉血流仍可间接地反应肺血管阻力变化。

从对照组可以看出，鱼精蛋白中和肝素后，肺静脉血流频谱S波和D波均呈下降趋势，提示肺血管发生一定程度痉挛，血流速度减慢，在鱼精蛋白注入后即刻发生，5 min达到最低，与Montalescot等[4]报道一致。而实验组肺静脉血流流速在鱼精蛋白中和肝素后非但没有降低，反而增快，20 min后两组肺静脉流速达到一致。

该研究显示，鱼精蛋白推注后即刻及5 min,实验组肺静脉血流频谱S波和D波明显高于对照组(P＜0.05)；且在鱼精蛋白注入前后及5 min内肺静脉血流频谱差异无统计学意义(P＞0.05)。因此，预防性使用硝酸甘油可以降低肺血流阻力，增加肺血流，改善鱼精蛋白引起的肺循环变化。

报道认为，鱼精蛋白注入后血压下降的机制为[2-5]：①血管床扩张，SVR降低；②组织胺；③P能以剂量依赖关系刺激血管内皮细胞一氧化氮(NO)合成酶产生NO，尤其血浓度＞50 pg/ml时，NO产生更显著，导致外周血管扩张，SVR下降。而硝酸甘油主要是通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟甘酸环化酶，使环鸟甘酸(CGMP)增加，导致血管扩张，这种作用基本发生在松弛血管平滑上[6-7]。本实验中尽管血流动力学指标、呼吸力学指标差异无统计学意义，但临床中我们发现实验组血流动力学更加稳定，鱼精蛋白反应发生较少，且机器内余血明显少于适量盐水组(P＜0.05)。因此认为，若在鱼精蛋白注入前，体外循环支持下提前应用硝酸甘油，可产生竞争性抑制作用。当鱼精蛋白注入后，由于硝酸甘油扩血管作用已达最大，鱼精蛋白的降压作用因而不明显。硝酸甘油的提前应用，使机器内血有效回到体内，血容量充足，血流动力学更加稳定。同时硝酸甘油对微动脉也有一定扩张作用，包括肺动脉。当鱼精蛋白注入后，鱼精蛋白中和肝素产生的缩血管因素如被有效遏制，肺血管痉挛被抑制，肺血管阻力较低，有效预防了鱼精蛋白反应。

本实验也存在一些不足，如实验样本量小，加上鱼精蛋白反应发生率低，使得观察到的鱼精蛋白不良反应少。为获取数据的更加准确，有待大样本临床研究。

综上所述，鱼精蛋白中和肝素均可影响肺血管，使肺血管收缩，是鱼精蛋白肺毒性反应发生的根本。硝酸甘油提前应用，可遏制鱼精蛋白中和肝素带来的一系列不良反应如血压下降、肺血管痉挛等等，起到预防鱼精蛋白毒性反应的作用。因此，建议鱼精蛋白中和肝素时，提前应用硝酸甘油。

[1]Park KW.Protamine and protamine reactions[J].InternationalAnesthesiology Clinics,2004,42:135-145.

[2]Welsby IJ,Newman MF,Phillips-Bute B,et al.Hemodynamic changes after protamine administration:association with mortality after coronary artery bypass surgery[J].Anesthesiology,2005,2: 308-314.

[3]Yatsu Y,Tsubo T,Ishihara H,et al.A new method to estimate regional pulmonary blood flow using transesophageal echocardiography [J].AnesthAnalg,2008,106(2):530-534.

[4]Montalescot G,Zapol WM,Carvalho A,et al.Neutralization of low molecular weight heparin by polybrene prevents thromboxane release and severe pulmonary hypertension in awake sheep[J].Circulation,1990,82:1754-1764.

[5]Yurtseven N,Karaca P,Kaplan M,et al.Effect of Nitroglycerin inhalation on patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement surgery[J].Anesthesiology,2003,99:855-858.

[6]卿恩明.心血管手术麻醉学[M].北京:人民军医出版社,2006: 116-117.

[7]葛正庆,邓云,李珂.静注硝酸甘油与异舒吉临床疗效和临床耐受性对比观察(附114例分析)[J].海南医学,2001,12(5):32-34.

Effect of nitroglycerin on pulmonary venous flow pectrum before and after the neutralization of heparin with protamine.

WANG Li1,LI Shu-ping2*.Department of Anesthesiology1,Department of Cardiothoracic Surgery2,the FirstPeople's Hospital of Yibin,Yibin 644000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of nitroglycerin on pulmonary venous flow spectrum(PVFS) during the neutralization of heparin with protamine.MethodsAll the patients were divided into nitroglycerin(N group,n=20)and saline group(S group,n=20).The changes of PVFS were measured by TEE before and after neutralization.ResultsWave S and D in N group was significantly higher than S group immediately and 5 min after neutralization(P＜0.05).And they were no significant difference before and after protamine injection in N group.Wave S and D in S group were significantly decreased immediately and 5 min after protamine injection(P＜0.05).Wave S and D were the same in 20 min administration.ConclusionThe prophylactic use of nitroglycerin was helpful to increase the pulmonary blood flow in the process of protamine-heparin neutralization,prevent and reduce pulmonary vascular spasm,maintain the hemodynamic stability and protect heart function,and reduce protamine reaction.

TEE(Transesophageal echocardiography);Nitroglycerin;Heparin-protamine reactions;Pulmonary venous flow spectrum

R543.2

A

1003—6350（2012）21—023—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.009

2012-04-11)

王丽（1976—），女，四川省成都市人，主治医师，硕士。

*通讯作者：李书平。E-mail：lsp5016@163.com