尿激酶溶栓联合亚低温治疗对急性脑梗死患者血浆F1＋2及D－D的影响

赵燕华 王玉周 钟水生 马朝晖

1）广东三九脑科医院神经内科 广州 510510 2）广东省中医院神经三科 广州 519015

对急性脑梗死的溶栓治疗可以迅速疏通闭塞血管，恢复梗死区血供。但是溶栓会对血浆凝血与纤溶系统产生直接影响，如果溶栓后凝血活性超过抗凝和纤溶能力，就会造成新的血栓形成和血管再闭。本研究采用尿激酶溶栓联合亚低温治疗的干预方式来探讨急性脑梗死患者血浆凝血酶原片断1＋2（F1＋2）及D－二聚体（D－D）变化与患者临床转归的关系，以期为减少溶栓后并发症的发生以及扩大溶栓治疗的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源 本研究对象为我科于2009－01—2011－12收治的29例急性脑梗死住院患者，发病时间均在溶栓4.5 h的时间窗之内［1］，男18例，女11例；年龄48～72岁，平均61岁。所有患者脑CT已排除颅内出血，且均符合1995年中华医学会第4次全国脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》中的诊断标准［2］。排除标准［3］：（1）既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；（2）近3个月有脑梗死或心肌梗死史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外；（3）严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者；（4）体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；（5）已口服抗凝药，且INR＞1.5，48 h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）；（6）血小板计数＜1.0×105／mm3，血糖＜2.7 mmol／L（50 mg）；（7）血压：收缩压＞180 mmHg或舒张压＞100 mm－Hg；（8）妊娠；（9）不合作。受试患者随机分为溶栓组（14例）和低温组（15例）。另外纳入我院体检健康者29例组成对照组，男18例，女11例，平均年龄60岁。

1.2 治疗方法 溶栓组用尿激酶（丽珠集团生产）100万IU溶于生理盐水100 mL中，持续静滴30 min（治疗前需患者家属签署知情同意书）。溶栓后24 h复查头颅CT，排除颅内出血后给予阿司匹林300 mg／d，共10 d，以后改为维持量75～100 mg／d，同时给予降压、清除自由基、营养神经等常规治疗。低温组在上述尿激酶溶栓及常规治疗基础上，联合人工冬眠疗法（异丙嗪50 mg＋氯丙嗪50 mg肌内注射，每8 h 1次），辅以亚低温治疗仪（HGT－200型，珠海和佳医疗设备股份有限公司生产）对脑部有效降温，维持口腔温度33～35℃，持续48 h，而后根据亚低温复温方式缓慢复温。

1.3 F1＋2及D－D检测 治疗组患者于尿激酶应用前和应用后不同时间点（2、24、48 h）经肘正中静脉采集静脉血各3.6 mL，与0.109 mmol／L枸橼酸钠0.2 mL混合，3000 r／min离心10 min，将获得的血浆在－80℃冻存备用。对照组用同样方法于清晨空腹采集血标本。F1＋2水平检测用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自德国Behring公司，MR－7000型酶标仪为美国Dy ETACH公司产品。D－D测定采用底物标记荧光免疫测定法，结果分析使用ACL－Futura－Plus型全自动血凝分析仪及配套原装试剂（美国Couher公司产品）。

2 结果

2.1 治疗组患者溶栓前与低温组患者的F1＋2及D－D水平比较 见表1。

表1 治疗组溶栓前与低温组的F1＋2及D－D水平 （±s）

表1 治疗组溶栓前与低温组的F1＋2及D－D水平 （±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05

组别 n F1＋2水平（μg／L） D－D（mg／L）治疗组 29 3.55±0.48＊ 0.23±0.05＊对照组29 0.61±0.22 0.15±0.06

2.2 2组的F1＋2及D－D动态水平比较 见表2～3。

表2 溶栓组与低温组的F1＋2动态水平 （±s）

表2 溶栓组与低温组的F1＋2动态水平 （±s）

注：与溶栓前比较，＊P＜0.05；相同时间点组间比较，△P＜0.05

组别 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓组 14 3.52±0.28 5.64±0.48＊ 4.21±0.17＊ 3.42±0.36＊低温组 15 3.61±0.33 4.59±0.34＊△ 3.36±0.45△ 2.29±0.52＊△

表3 2组的D－D动态水平 （±s）

表3 2组的D－D动态水平 （±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；相同时间点组间比较，△P＜0.05

组别 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓组 14 0.21±0.04 5.24±0.66＊ 3.08±0.53＊ 1.49±0.35＊低温组 15 0.24±0.03 4.29±0.51＊△ 1.70±0.29＊△ 0.65±0.07＊△

3 讨论

在正常情况下，人体内凝血系统和纤溶系统保持着动态的平衡。凝血过程包括了一系列凝血因子的活化，最后导致纤维蛋白的形成。与之相对立的是纤溶系统，纤溶酶原被纤溶酶原激活物激活并导致纤维蛋白的降解。这两种作用之间的精细平衡和调节维持了机体的正常止血功能和内环境稳定。

Fl＋2是凝血酶原活化为凝血酶时水解下来的小片段，是凝血酶原活化的特异性分子标记物，标志着凝血过程的启动［4］。D－D是血浆交联纤维蛋白原被纤维蛋白溶酶降解的特异性标记物，是反映纤维蛋白溶解程度最重要的指标［5］。急性脑梗死患者体内血液呈高凝状态，凝血酶原活性增强，凝血酶增多，Fl＋2水平上升。同时，内源性纤溶系统也被激活，D－D水平也相应升高。从二者水平同时增高可以看出，血栓的溶解和形成处于一种动态的平衡当中。其机制可能是：（1）血栓的溶解使创面胶原暴露，激活凝血因子生成凝血酶；（2）残留血栓具有高度致栓性，促使血栓的再生，因此凝血系统处于激活状态，不断生成凝血酶。此两项指标有助于预测血栓形成的风险，所以可以看到本研究中的脑梗死患者的Fl＋2、D－D水平均显著高于对照组。

经国内外大量研究发现，亚低温（33～35℃）有明显的神经保护作用，而且无严重的并发症［6－7］。2007年，美国卒中联合会在急性卒中治疗指南中对亚低温治疗的研究寄予了很大希望，认为亚低温神经保护作用可能涉及的机制包括：亚低温可能通过降低兴奋性神经毒性、炎性反应、自由基产生、钙离子超载以及细胞的坏死，使神经元存活时间延长，从而改善预后［8－9］。

本试验结果显示，溶栓组与低温组的Fl＋2和D－D水平在应用尿激酶后显著上升，而后随着时间的推移逐渐回落。同时看到，低温组的Fl＋2和D－D水平在同时间点均较溶栓组有明显下降，说明溶栓联合亚低温治疗可以显著降低患者血栓再形成的风险，改善患者预后。

［1］Hacke W，Kaste M，Bluh mki E，et al.Thro mbolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute lschemic stroke［J］.N Engl J，2008，359（13）：1 317－1 329.

［2］全国第四届脑血管病学术会议 .各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：379.

［3］饶明俐 .中国脑血管病防治指南［M］.北京：人民卫生出版社，2007：51.

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［6］Yanamoto H，Nagata I，Niitsu Y，et al.Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia［J］.Stroke，2001，32（1）：232－239.

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［8］Krieger DW，Yenarima.Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke：what do laboratory studies teach us？［J］.Stroke，2004，35：1 482－1 489.

［9］Lyden PD，Krieger D，Yenari M，et al.Therapeutic hypothermia for acute stroke［J］.Int J Stroke，2006，1：9－19.