生物标记物在全身性感染中的诊断价值

谢剑锋，杨 毅

(东南大学附属中大医院重症医学科，江苏 南京 210009)

全身性感染是临床的常见病及多发病，引起强烈的炎症反应，易导致脏器功能障碍、休克甚至死亡［1］。在收住重症医学科(intensive care unit，ICU)的患者中，1/3～1/2的患者被诊断为全身性感染［2］。尽管抗生素以及复苏治疗近年来取得了长足进步，全身性感染仍然是导致重症患者死亡的重要原因，病死率高达30%以上［3］。早期合理的治疗可以明显改善全身性感染患者的预后［4］，但是，早期治疗依赖于早期诊断。然而，由于缺乏特异性的临床症状及体征，全身性感染的早期诊断以及严重性的评估变得非常困难。早期诊断的困难以及在早期对病情的低估，成为了全身性感染治疗的两大主要障碍［5］。探索规范而有效的诊断方法，实属当务之急。

机体发生全身性感染后，生物标记物的改变要早于临床症状和体征，在全身性感染早期诊断上可能具有重要的作用。临床医生也一直致力于寻找一种或一组生物标记物进行全身性感染的早期诊断。目前约有178种不同的全身性感染的生物标记物用于其诊断［6］。目前临床上常用的包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、髓系细胞表达的触发受体-1(TREM-1)、白介素6(IL-6)等。作为诊断指标，全身性感染的生物标记物在临床上起着重要的作用［7］。但遗憾的是，目前没有一个生物标记物能够明确单独用于全身性感染的诊断。因此，临床医生有必要清楚各生物标记物的特点以及在感染诊断中的作用，以便更好的运用于临床。

1 生物标记物有助于全身性感染的诊断

1.1 CRP CRP的临床应用已经有80年的历史，是临床应用最广泛的生物标记物之一。CRP是主要由肝细胞合成的急性期蛋白，在炎症反应及组织损伤应答中迅速产生，刺激发生后24～48 h血液循环中CRP浓度急剧增加，并随着刺激的消失浓度迅速下降。因此，CRP的血清浓度成为了炎症反应的可靠指标并被临床广泛关注。研究［8］证实了CRP水平在全身性感染中明显升高，并随着感染的控制逐渐下降。

1.2 PCT PCT是降钙素的前肽，由116个氨基酸组成，正常情况下PCT血浆水平较低。PCT升高主要与内毒素的诱导有关，反应了炎症反应的活跃程度，在全身性感染2～4 h内即明显升高，6～8 h达到高峰。PCT尽管临床应用不足20年，但其全身性感染的诊断价值早就得到证实［9，10］。PCT目前已经广泛运用于临床，研究［11］证实其诊断价值明显优于CRP。

1.3 TREM-1 TREM-1是免疫球蛋白超家族的成员之一，可选择性表达于中性粒细胞和高表达于CD14的单核细胞。TREM-1有一个短的细胞内结构阈，当与某一配体如细菌细胞壁多糖结合后，可协同信号转导分子DAP12一起触发炎症细胞因子的分泌并放大宿主对病原体的免疫应答。与非感染性应答相反，TREM-1在感染性应答反应中上调。被激活的吞噬细胞表面脱落的可溶性TREM-1(sTREM-1)可在人体体液(如血液、支气管肺泡灌洗液等)中被定量测定。Bouchon等［12］首次报告TREM-1作为介导脓毒症的关键介质触发并扩大了炎症反应，结果显示机体在感染时中性粒细胞和单核/巨噬细胞表面表达TREM-1显著增加。Gibot针对76例全身性感染的患者进行血清TREM-1的检测，提示其有较高的诊断价值。

1.4 IL-6 IL-6是介导机体免疫系统对损伤或感染产生初始反应的细胞因子，因此在感染早期即可升高。由于能简单准确的测得血浆中IL-6的水平，因此也常常被用于全身性感染的诊断，且其浓度水平与感染的严重程度呈正相关［13］。一些研究［13，14］也显示IL-6的血浆浓度水平可以作为患者预后的预测指标。

1.5 其他 除了以上常用的生物标记物之外，很多学者在致力寻找其他的生物标记物，如血清淀粉样蛋白 A、部分活化凝血活酶时间(APTT)、IL-8、CD25、Toll样受体2(TLR-2)等等。其中还针对不同病原体进行了生物标记物的研究，如针对真菌感染的甘露聚糖、半乳甘露聚糖、(1，3)-β-D-葡聚糖等等;针对病毒感染的γ干扰素诱导蛋白10(IFN-ginducible protein 10，IP-10)等。然而，由于这些生物标记物的诊断价值较局限，甚至尚处于动物实验阶段，需要进一步的研究。

2 单一的生物标记物诊断价值有限

尽管生物标记物在全身性感染的诊断方面有着积极的临床意义，然而不管是灵敏度还是特异度，单一生物标记物的诊断意义仍然不尽如人意。

CRP是临床最常用的生物标记物，然而其特异性较差，临床上很多情况如手术、创伤、结缔组织疾病等非感染性炎症反应均能导致CRP明显增高。CRP并不能区别感染和非感染导致的机体炎症反应。研究［15］结果显示 CRP的诊断精确性范围较大，灵敏度为 30% ～97.2%，特异度为 75% ～100%，阳性预计值为31% ～100%，阴性预计值为81%～97%。从上述结果可以看出，作为全身性感染的排除性诊断，CRP具有较高的临床意义。此外，CRP达到峰值浓度的时间较慢，可能会延误诊断。

PCT是近二十年来发现的全身性感染的生物标记物，已经被广泛运用于临床，其诊断价值也被证实高于CRP。然而，其准确性仍然受到挑战。Tang等［16］针对18个关于PCT诊断全身性感染的研究进行Meta分析发现，PCT仍然不能有效区分感染或非感染导致的炎症反应。鉴于PCT升高主要与内毒素的诱导有关，因此对细菌尤其是革兰氏隐性感染引起的全身性感染有比较重要的价值，而对病毒或真菌引起的全身性感染PCT升高不一定明显。Cuquemelle等［17］针对 H1NI患者的研究显示，合并细菌感染的患者PCT明显升高，而未合并细菌感染的患者PCT无明显升高。Petrikkos等［18］研究发现细菌感染导致的PCT升高较真菌感染明显。研究［8］指出，PCT用于全身性感染的诊断价值，其灵敏度为74.8% ～100%，特异度为70% ～100%，阳性预计值为55% ～100%，阴性预计值为56.3% ～97%，结果仍然不尽如人意。

TREM-1应用于临床的时间相对较晚，目前也没有广泛运用于临床。尽管一些研究证实其对全身性感染的诊断价值，但是Bopp等［16］发现 TREM-1并不能有效鉴别感染或非感染导致的炎症反应。Anand［19］通过监测肺泡灌洗液中的TREM-1也发现其对诊断呼吸机相关性肺炎的诊断价值较低，其阴性预计值为85.5%，而阳性预计值仅为27.6%。由于不同病因以及不同的检测方法可能是导致不同结果的原因，因此，TREM-1在脓毒症诊断中的应用价值仍有待更多更大样本的临床试验证实。

其他还有一些全身性感染的生物标记物运用于临床，然而价值均较有限。Pierrakos等［6］针对包括了178种不同的全身性感染生物标记物的各类研究进行分析，发现没有一个生物标记物单独的诊断价值令人满意。

3 生物标记物的动态观察有利于诊断

尽管单一的生物标记物的绝对值不能有效的区分感染或非感染引起的全身炎症反应，但是临床很多情况下出现的炎症反应如外科手术、创伤等，基本可以排除感染，而生物标记物随着时间的推移会逐渐降低。如果动态观察生物标记物的数值变化，有利于进行全身性感染的诊断。有研究证实创伤患者血清PCT浓度在2～4 h内也会迅速增高，并在创伤发生1 d或2 d达到高峰，但之后显著下降，而持续增高或逐渐增高的血清PCT浓度常提示感染。

此外，生物标记物的动态改变还能反应全身性感染的变化。随着感染的加重，生物标记物也逐渐升高，反之，随着感染趋于控制，生物标记物也随之降低。有研究［20］显示，全身性感染患者如果CRP值较前一天下降大于25%，提示感染趋于控制，其预测的准确性达97%(敏感性97%，特异性95%)。Georgopoulou等针对289例全身性感染患者观察早期PCT的变化与预后的关系，发现在48 h后如果PCT下降大于30%或降至0.25 ng/ml以下，提示感染趋于控制，预后良好。可见，结合患者临床特点，动态的观察生物标记物可以更加有效的进行全身性感染的诊断。

4 生物标记物的联合运用可能提高诊断价值

由于目前单一的生物标记物的诊断意义较局限，因此很多学者在致力于寻找新的生物标记物的同时，利用各种生物标记物的特点，联合运用多种生物标记物来互补各自的不足，提高诊断的准确性。Pierrakos等［6］通过分析了各种生物标记物的诊断价值后，也认为通过联合运用生物标记物提高全身性感染的诊断准确性值得进一步研究。

根据生物标记物的不同机制，感染后升高的时间以及半衰期等不同特点，选择合适的生物标记物联合运用，可能可以提高全身性感染的准确性。一些研究［22，23］也显示联合使用生物标记物可以提高全身性感染的诊断价值。最近 Gibot等［24］联合PCT、sTREAM-1及CD-64三个生物标记物进行全身性感染的诊断，研究发现联合指标的诊断价值明显高于单个指标，如果三个指标均达到诊断标准，其诊断价值的曲线下面积高达0.97。可见，联用合适的生物标记物可以明显提高诊断价值，但Gibot的研究所采用的生物标记物除PCT外，其余两种均没有在临床上广泛开展，因此还需要针对目前常用的生物标记物联合进行研究，以能够提高临床的实用性及方便性。

5 小结

生物学标记物在全身性感染早期诊断、疗效评估以及抗生素的使用均显示出一定的临床意义。尽管目前全身性感染的生物标记物多种多样，然而单一指标都不足以明确诊断，通过生物标记物的联合应用可能是提高准确性的一个重要方法，然而针对目前临床已经广泛开展的生物标记物仍然需要进一步。总之，全身性感染的诊治一直是临床医生面临的难题，生物标记物的检测给临床医生提供了新的方法，但必须在了解各个生物标记物特性的情况下，通过观察生物标记物值的动态变化，结合临床信息，才能做出更准确的判断。

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