脓毒症的高容量血液滤过治疗

陈 琦，于凯江

(哈尔滨医科大学附属第二医院ICU，黑龙江 哈尔滨 150086)

脓毒症(Sepsis)是临床常见急危重症，严重时可诱发脓毒性休克(septic shock)、多器官多功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其实质是由内皮细胞、血小板、白细胞、凝血系统和多种炎症介质之间复杂相互作用引起的反应全身性炎症反应。在世界范围内，脓毒症每年有3‰的居民发病［1］，而我国脓毒症的病死率更高，约45%［2］。因此，早期、高效、积极地治疗脓毒症还是危重症治疗上的一大难题。脓毒症可进展为严重的败血症、感染性休克败血症，最后甚至是多器官功能衰竭(MOF)［3］。由脓毒症进展为严重败血症和感染性休克的死亡率分别为50%和68%［4］。5% ～50%的严重败血症和感染性休克患者合并有急性肾损伤(AKI)，其风险性随着血培养阳性和日益恶化的临床症状的发生而增加［5］。

目前，连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)在脓毒症的治疗作用主要有两方面:第一是肾脏替代治疗(RRT)本身具有清除炎性介质，调节炎性反应的作用;第二是CRRT作为一种免疫调节工具，改善严重败血症和脓毒性休克的预后［6］。CRRT通过对流(通过半透膜的液体移动产生的压力梯度引起的溶质拖移)清除溶质，与传统的间歇性血液透析(IHD)相比有助于中分子物质的清除，使用CRRT治疗感染性休克会获得更好血流动力学耐受性［7］。自连续性动静脉血液滤过应用于临床以来，CRRT近15年得到了飞速发展［8］，而高容量血液滤过(high volume hemofihration，HVHF)是在标准CRRT的基础上应运而生的一项血液净化技术。本文将对HVHF的相关概述、应用条件、现存争议和实际运用几个方面做如下综述。

1 HVHF的相关概述

1992年Crootendorst等［9］在内毒诱导猪体克的模型中发现，证实增加超滤量可改善接受内毒素注射猪的血流动力学，HVHF(置换6 L/h)能明显改右心室功能。此后以Ronco等［10］为代表的许多国内外学者围绕HVHF的置换量、作用机制等展开了大量卓有成效的研究工作，使HVHF成为近10年来危重病医学的重要进展之一。直到2000年，Ronco等发表的一项大型临床前瞻随机试验(PRTs)证实:连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)增加超滤率至35 mr/(kg·h)可改善急性肾功能衰竭(ARF)患者预后。这一研究被有些学者称之为血液滤过治疗的“爆炸”性事件。与此同时，HVHF概念应运而生。2001年Bellomo R等［11］提出连续性血液净化治疗剂量可分为“肾脏替代治疗剂量”和“脓毒症治疗剂量”。2004年有学者提出了间歇式高容量血液滤过(PHVHF)的治疗模式［12］。

HVHF是在CVVH的基础上发展起来的一种血液净化模式，通过增加置换液输入量进一步提高对大中分子溶质的对流清除，是CRRT的一种重要模式。HVHF增加溶质滤过率主要通过增加炎症介质清除率的途径，增加膜孔直径和通透性，联合应用血浆分离和吸附完成。即利用传统滤膜行HVHF，并频繁更换滤膜，利用大孔径滤膜进行低容量滤过，例如截留点大于100 kD的聚砜膜，膜筛系数增加和对大分子物质的吸附增加。尽管近年来已经在临床中得到广泛应用，对于HVHF的治疗剂量，却尚无定论。“肾脏替代治疗剂量”主要用于纠正氮质血症，而“脓毒症治疗剂量”则还通过对流与吸附清除在脓毒症和MODS中起重要致病作用的炎性介质。2000年Ronco等［10］提出超滤率 20 ～35 ml/(kg·h)为传统剂量，＞42.8 ml/(kg·h)则可以认为是大剂量。2001年Bellomo等［11］将超滤量＞60 L/d定义为HVHF，并且证实增加治疗剂量能提高患者存活率。2001年ISCCN建议将血液滤过根据置换液量不同分类:＜35 ml/(kg·h)是极低容量血液滤过，35～50 ml/(kg·h)是低容量血液滤过，50～100 ml/(kg.h)是高容量血液滤过，而＞100 ml/(kg·h)属于极高容量血液滤过［12］。ISCCN认为极低容量血液滤过对于ICU患者是不充分的剂量，低容量血液滤过是ICU的肾脏剂量，而高容量血液滤过是ICU 的脓毒血症剂量［13］。

2 HVHF高容量血液滤过的临床应用条件

2.1 置换液量和交换速度 70 kg体重的人，置换液速度14 L/h的治疗量，至少连续4h才能有相同的治疗效果。如果要维持相似的血流量与前稀释速度的比例，则在如此大量的前稀释(置换液速度250 ml/mim)时，血流量至少要达到500 ml/min，在人类要达到这个目标技术上是很困难的，因此治疗持续时间问题显得非常重要。动物实验表明，治疗4 h，如果置换液速度14 L/h，则总置换量大约50 L。基于上述考虑，可选择置换液速度6 L/h连续治疗8 h，这种治疗方式既克服了技术上的困难，又达到了相同的治疗效果，也能在白天施行最好的医疗和护理。

2.2 置换液输入方式 前稀释优点是明显的减少再循环，降低血球压积，血液稀释可减少滤器内凝血，减少滤器膜的损害程度和速度，可能增加膜的清除率。另一方面，前稀释降低溶质浓度，减少溶质清除率，相脖与治疗目的。前稀释从0增加到6 L/h，则溶质清除率从90 ml/min减少到50 ml/min。如选择血流量300 ml/min，为避免过高的滤过分数而又维持最大的清除率，建议折中选择置换液的补充方法是前稀释为总量的1/3，余下2/3部分为后稀释。

在滤器前输入置换液(前稀释)优点在于，能避免血液在滤器内过度浓缩，减少滤器凝血和滤器膜上形成蛋白层，延长滤器使用时间、增加清除效率。前稀释时血浆蛋白稀释胶体渗透压降低，使超滤率增加，但溶质浓度也同时降低，故清除率也降低，要求有足够的血流量与之匹配。而在滤器后输入置换注(后稀释)，虽然清除率高，但血液在滤器内高度浓缩，极容易凝血，故很少采用。

2.3 血管途径 目前临床最安全的血管途径是双腔导管，其兼具操作方便和血流量足够两个优点。连续性高容量血液滤过时置换液量大，要求血流量300 m1/min以上，否则清除率降低。常用双腔导管在循环量大、血流量相对不足时，即使血管腔较大，但动脉腔血流量相对不足，在泵前形成较大负压，血流量超过 300 ml/min，负压在－40 kPa(－300 mm-Hg)以上;静脉侧也有同样大小正压，在超滤率较大情况下，血液浓缩，回血阻力更大。故应尽可能减少“净超滤量”。有学者建议使用新型Niagara导管，股静脉和颈静脉置管时，血流量可达到350 ml/min以上。大剂量的置换液需要相应高的血流量才能保证滤过分数小于25%，一般应用14.0 Fr中心静脉导管，血流量一般应不小于300 ml/min。

2.4 血滤器 必须选择一个好的高流量膜是很重要的，近来出现超高流量、多孔膜(super high flux)更适合HVHF。膜面积大到足以达到高超滤，生物相容性好，有较高的吸附特性。AN69，面积1.6 m2为最佳选择。要完成100 L/d的超滤量，必须选用高通透性甚至超高通透性滤器，生物相容性好、吸附能力强。采用标准连续性高容量血液滤过时，1.0～1.5 m2滤器即可，间歇性高容量血液滤过则要求滤器面积1.8 ～2.2 m2。通常选用 AN69、聚砜和聚酰胺膜等高通透性膜，超滤率在30～40 ml/(h·mm-Hg×m2)。血滤器使用生物相容性好的合成膜滤器，滤器膜表面积应达到1.7～2.1 In2，超滤系数30～40 ml/(h·IBm Hg)。

2.5 机器 连续性高容量血液滤过机器应具有优良人机对话界面，它是完成HVHF的一个重要因素。只有同时具备操作熟练的使用者、可达300 ml/min的血流量、持续监测的压力(滤器前、后跨膜压)，备有防止空气栓塞和加温装置，高容量超滤(6 L/h)特性和测量超滤液准确，安全准确的补液才能保证HVHF的顺利完成。

2.6 抗凝剂 连续性高容量血液滤过血流量高，血液与滤器膜接触时间缩短，抗凝剂用量减少，但滤器内的血细胞比容和血黏度高，特别是在后稀释时容易使血液浓缩。为避免凝血和降低效率，因此抗凝剂也是影响HVHF安全和有效的重要因素。枸橼酸盐体外抗凝法对循环内有最大的抗凝作用，而体内有最小的抗凝性。南京军区总医院解放军肾脏病研究所采用枸橼酸置换液抗凝前稀释输入置换液4000ml/h条件下，血流量为250ml/min，枸橼酸用量为28mmol/h，钙剂量为5.5mmol/h，滤器使用时间为42.99加减 9.12。局部肝素化抗凝法也有较好抗凝效果，肝素和鱼精蛋白比例定为15～10 u∶1 mg，滤器寿命较长，低分子肝素以及低分子肝素联合枸橼酸置换液抗凝在连续性高容量血液滤过时也不失为理想选择。

2.7 置换液成分 置换液含钾浓度不能太低(通常＞1 mmol/L)，有些患者由于应用拟β－肾上腺药物可引起低血钾，如果再应用低钾置换液可加重低钾血症。此外，通常置换液不含有磷，要预防有些危重患者在HVHF后发生低磷血症。置换液缓冲碱为碳酸氢盐或乳酸盐，通常患者可以接受，但是败血症休克患者，肝脏对乳酸盐处理能力减弱，在HVHF中输入大量的外源性乳酸盐将引起高乳酸盐血症(血浓度＞5 mmol/L)，其对患者的影响尚不清楚。目前乳酸代谢障碍的患者，应采用碳酸氢盐置换液。

3 HVHF的现存争议

Bomme等［14］证实 HVHF(6 L/h)可以清除感染性体克猪血浆中心肌抑制因子，并有效清除感染性体克及MODS中的各种炎症反应介质，尤其是大中分子炎症介质，而标准的CVVH仅能清除极少量的炎症介质。众多研究表明，与传统剂量CVVH相比，HVHF能够更好地清除炎性介质，下调炎性反应，更加明显地改善血流动力学状态、免疫细胞反应性并降低病死率［15，16］提升血压、增加心输出量和心搏指数并改善肝脏动脉供血［17］增加患者生存率、减少血管活性药物应用［18］。但这些研究都是单中心小样本研究，说服力度不够。。

近期两项多中心大样本研究表明:HVHF无明显作用。2009年新英格兰医学杂志发表的大型多中心前瞻随机对照试验 RENAL研究［19］，纳入了1508例AKI行连续性肾脏替代治疗患者，结果显示高剂量［40 ml/(kg·h)］与低剂量［25 ml/(kg·h)］比并不改善患者90天存活率。此结果与一年前新英格兰医学杂志发表的ATN试验类似［20］。一项纳入12项研究、3999例患者的Meta分析结果表明:无论是在所有的AKI患者，还是在重症感染患者中，高剂量RRT组(≥30 ml/(kg·h))与低剂匿RRT组(＜30 ml/(kg·h))患者的病死率差异无统计学意义［21］。

HVHF可清除多种可溶性物质，而有些物质的清除不利于机体内环境的稳定，如引起蛋白的丢失［22］，许多被清除物质的性质和数量还没有完全明确［23］。HVHF置换液中的离子浓度对机体的酸碱平衡有很大影响。除外工作负荷、医疗成本增加外，还包括容量、液体配制误差可能性加大，血流量、滤器抗凝要求增加，同时机体有用物质丢失也显著增加，如水溶性维生素、氨基酸、微量元素、药物及其他水溶性小分子物质。这些弊端的增加必然抵消剂量增加带来的益处，可能反导致患者预后更差。另外，输入大剂量置换液患者的体温可能降低或者不升，可能掩盖感染迹象。

4 HVHF的临床实际应用现状

目前临床上，确定危重患者的HVHF治疗剂量十分困难，主要是患者处于重症感染、酸中毒和高分解代谢等不稳定代谢状态，而输液量、滤器凝血、HVHF时血流量及再循环量和有效的治疗时间等均影响透析剂量的测定［24］。临床应用高容量血液滤过治疗脓毒症，首先要明确清除对象。不少炎症介质难以通过CRRT的滤过膜，即使采用HVHF也难以有效清除TNF，IL－10，LPS等大分子的炎症因子，因此只能通过吸附的方式清除。其次，根据清除对象的清除效果选择CRRT流量(确定HVHF具体治疗剂量)。依据临床实践，建议非脓毒症的AKI患者治疗剂量不低于35 ml/(kg·hr)，脓毒症AKI需提高剂量治疗，脓毒症休克合并AKI则需更高剂量［25］。儿茶酚胺抵抗的脓毒症休克，不管是低动力还是高动力型，均视为HVHF指征［26］。ICU内患者如无其他有效治疗措施且面临高死亡风险时，HVHF可视为一种挽救性治疗。HVHF应用于AKI患者的时机，最好是在KDIGO定义的肾损伤阶段(48 h内血肌酐上升＞0.3 mr/dl，或尿量＜0.5 ml/kg持续6小时。尽管有证据表明早期治疗有益，但不建议应用于AKI发生前［27］。尽管动物试验证实早期进行HVHF有助于改善脓毒症动物的预后，但是多数学者并不建议发生急性肾损伤之前应用HVHF，开始的时机可能最好在急性肾损伤分级的Injury阶段［血肌酐升高至基线值2倍或尿量少于0.5 ml/(kg·h)持续12小时以上］进行。这些尚需要大规模、多中心、前瞻、对照的临床研究验证。有关HVHF的最佳治疗时机尚缺乏公认的标准，但上述研究启迪应当参照RIFLE标准力争在AKI危险、损伤期为患者进行HVHF才能明显改善预后。其中，合并感染性休克的AKI患者的推荐剂量为35 ml/(kg·h)，未合并感染性休克的AKI患者的推荐剂量为25 ml/(kg·h)，并要考虑相关脏器的承受能力等。

事实上，确定危重患者的治疗剂量十分困难，主要是患者处于重症感染、酸中毒和高分解代谢等不稳定代谢状态。此外，输液量、HVHF时血流量及再循环量、滤器凝血、有效的治疗时间等均影响透析剂量的测定。是否称为“高容量”带有鲜明的时代特征，过去被称为高容量，现在已经成为了标准容量或传统容量。HVHF是一个历史性名称，其实没有明确的定义。在临床上HVHF流量的选择应该个体化，流量没有高与低，只有最适合。

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