同型半胱氨酸血症、不对称二甲基精氨酸与缺血性脑卒中研究进展
2012-08-15史艳艳周俊山田有勇赵红东袁存国
王 军,史艳艳,周俊山,田有勇,赵红东,袁存国,潘 雷
(南京医科大学附属南京医院神经内科,南京 210006)
脑卒中的一种高发病率、高致残率及高死亡率的疾病,其公认的危险因素包括高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、吸烟及家族史等,但仍有部分患者未发现上述危险因素。研究表明高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)可能是缺血性卒中的又一独立危险因素[1],而其作用机制可能与由不对称二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine,ADMA)所介导的血管内皮细胞功能障碍有关[2]。本综述将阐述同型半胱氨酸(Hcy)及ADMA 与缺血性脑卒中的发病机制、预后及治疗的相关性研究进展。
1 概述
1.1 Hcy 的生成与作用
Hcy 是甲硫氨酸(蛋氨酸)的中间代谢产物,蛋氨酸为必需氨基酸,人体内不能合成,必须由食物中摄取。血浆中总Hcy 包括蛋白结合型、Hcy -半胱氨酸混合型二硫化物、高胱氨酸及还原性Hcy (reHcy)4 种,其中与蛋白结合的Hcy 占总量的70%~80%。血浆中约99%的Hcy 被氧化成二氧化物形式,1%为游离Hcy。Hcy 是蛋氨酸循环的重要环节及中间代谢产物,肝脏和肾脏为主要代谢器官。血浆中Hcy主要有3 条代谢途径:①再甲基化:在各组织中,Hcy从N5甲基四氢叶酸获得甲基,在蛋氨酸合酶(Methionine synthase,MS)的作用下生产蛋氨酸;也可以在MS 作用下从内铵盐获得甲基变为蛋氨酸。②转硫基:在B -胱硫醚合酶(Cystathionine B-synthase,CBS)和维生素B6作用下,Hcy 与丝氨酸缩合为胱硫醚。③胞内合成的Hcy 直接释放到细胞外基质,形成一定的血浆Hcy 浓度。
1.2 ADMA 的生成与作用
ADMA 主要由内皮细胞产生,为一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)的内源性抑制物。ADMA在体内主要通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶(Dimethylarginine dimethylaminohydrolase,DDAH)水解为胍氨酸、二甲胺或单甲胺,约有>90%的ADMA被DDAH 水解,从尿中原形排出只有很少的一部分。DDAH 广泛存在于人血管内皮细胞及其他组织细胞中,可以通过水解防止ADMA 聚积,避免ADMA 对内皮的损伤。
2 Hcy 与ADMA 在动脉粥样硬化中的作用机制
动脉粥样硬化(AS)是血管壁在动脉高压、胆固醇、尼古丁、高糖等作用下形成粥样斑块并发展的过程,可以累积全身所有动脉损伤多种器官,如心、脑等血管病变。多项研究表明,Hcy 浓度升高是脑卒中、心血管事件的孤立危险因素之一[3,4],其发病机制与HHcy 引起的AS 有关。
2.1 HHcy 与AS
HHcy 引起的AS 涉及多种机制:通过氧化应激活化白细胞游走,诱导细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1[5]、白细胞介素6、8[6]、TNF-a 等炎症因子损伤内皮细胞的完整和功能促进AS 形成;依赖氧化还原途径加速内皮细胞的衰老;Hcy 的巯基化形式与低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL)反应,生成致密的脂蛋白,后者被巨噬细胞大量摄取,导致泡沫细胞形成;刺激血管平滑肌细胞分泌胶原蛋白[7];诱发凝血酶原激活因子V 增加因子X 活性、减少抗凝血酶Ⅲ与内皮细胞表面结合,并上调内皮细胞的凝血酶调节蛋白的信使RNA (messenger RNA,mRNA),促进血栓形成。临床研究发现HHcy 患者血浆中ADMA水平显著升高[8]。Hcy 通过诱导氧化应激反应使DDAH 的活性降低,也能直接和DDAH 的二硫键结合使其失活,引起ADMA 的累积。
2.2 ADMA 与AS
ADMA 与AS 的发生发展密切相关。ADMA 能浓度依赖性地减少内皮细胞的一氧化氮(NO)合成和抑制乙酰胆碱有关的血管舒张反应。多种心血管疾病血浆ADMA 水平明显升高,并发现其与血管内皮功能不全密切相关,故ADMA 被认为是一个新的内皮功能不全的预测因子[9]。
3 Hcy、ADMA 与缺血性卒中
3.1 HHcy 与卒中风险
越来越多的研究表明HHcy 与脑卒中的发生发展密切相关。早在1995年,一项大规模的临床随访研究发现,卒中组患者血浆Hcy 水平较正常对照组明显升高[10]。Yoo 等对78例脑梗死患者和140例对照者研究也证实脑梗死患者血浆Hcy 平均值高于对照组3.3 倍[11]。随后的研究发现,有HHcy 的急性卒中患者的美国国立卫生院卒中量表评分显著高于不伴Hhcy 的急性卒中患者[12],Hcy 水平每增加10 μmol/L,卒中再发率增加33%[13],提示HHcy 不利于脑梗死的恢复,可增加卒中再发风险。
3.2 ADMA 预测卒中
ADMA 作为HHcy 对血管损伤过程中的关键调节因子,与急性脑卒中、短暂性脑缺血发作有关。Yoo 等[14]发现脑梗死患者血浆中ADMA 水平高于对照。2006年Wanby 等的研究证实ADMA 可作为预测急性卒中发生的指标,是预测TIA 发生的危险因子[15]。
4 HHcy和高AMDA 的防治
HHcy 源于维生素B6、B12及叶酸的缺乏,故补充这些维生素利于Hcy 水平的降低。HOPE-2 实验[16]研究发现,维生素(B6、B12及叶酸)使用者缺血性卒中及出血性卒中发病率均明显低于安慰剂组,且7 d内的恢复优于对照组,但24 h 内的恢复速度无明显差异,提示维生素治疗针对特定人群获益更多(如年龄<70岁、高同型半胱氨酸血症及区域性缺乏叶酸食物补充剂的患者)。然而,多数研究的结果却未能得出一致性的结论,如2010年的一项meta分析总结13 项大型随机对照试验,涵盖39 000 多人,结果显示降Hcy 治疗仅有轻度减少卒中发生的趋势,未能达到有统计学意义的显著改善。可能联合使用维生素和叶酸对于男性更为有益[17]。
而降低ADMA 水平的药物多与抑制ADMA 效应或生成有关,如通过应用血管紧张素转化酶抑制剂、血脂调节药物、叶酸及抗氧化剂等。Tanaka 等[18]动物实验发现服用阿托伐他汀钙的自发性卒中组大鼠较安慰剂组卒中发生率低,且血中ADMA 水平较低,但血脂水平无差异,提示阿伐他汀对卒中的保护作用是通过减少ADMA 水平而改善内皮功能起作用。另外,降糖及激素治疗均可降低ADMA 水平[19]。
5 展 望
目前,缺血性脑卒中的一级预防及二级预防均以抗血小板聚集、控制相关危险因素为主。虽然越来越多的证据提示HHcy 及高ADMA 水平与脑卒中的发生、再发及预后有关,但还是缺乏可靠的预防卒中发病或再发的证据。在缺血性卒中早期,如何使用,其标准化、疗效性及安全性评估等也还值得进一步研究和探索。
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