细胞因子对糖尿病肾病的影响及相关作用机制的研究进展

秦卫红

(北海市人民医院内分泌研究所，广西北海536000)

细胞因子对糖尿病肾病的影响及相关作用机制的研究进展

秦卫红

(北海市人民医院内分泌研究所，广西北海536000)

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，其发病机制尚不十分明确，IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β及趋化因子等细胞因子在糖尿病肾病病理过程中起着重要的作用。该文就IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β趋化因子等五类细胞因子对糖尿病肾病的影响及其相关作用机制进行综述，并为糖尿病肾病的诊断和防治提供价值性参考。

细胞因子;糖尿病肾病;研究进展

糖尿病肾病(disabeticnephropathy，DN)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，患者由于糖代谢异常造成肾小球硬化，并表现为尿蛋白含量异常升高，是造成终末期肾衰竭的主要病因，亦是糖尿病患者的重要死亡原因［1］。关于糖尿病肾病发病机制，目前尚不十分明确，有研究显示［2］，其发病机制可能与遗传、糖及脂代谢紊乱、肾小球血液流变性改变、微循环障碍、氧化应激、细胞因子等因素有关。近年来，尤其是有关细胞因子参与糖尿病肾病的发生和发展过程方面的研究，愈来愈引起国内外学者的广泛关注。该文就不同细胞因子对糖尿病肾病病情影响及其相关作用机制的研究进展进行综述，并为糖尿病肾病的诊断和防治提供价值性参考。

1 细胞因子的生物学作用及分类

细胞因子是由淋巴细胞、单核细胞、血管内皮细胞等致敏或活化免疫及非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有生物活性的多肽类物质，可维持机体的生理平衡、抵抗病原微生物侵袭、参与免疫应答、防止肿瘤发生，在异常情况下亦可引起发热、炎症、休克等病理过程［3］。细胞因子的种类繁多，且功能各异，在多种疾病的发病机制中起不同的作用，按细胞因子的功能不同，可将其分为六大类别:白细胞介素(interleukins，ILs)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素(interferon，IFN)、转化生长因子－ β 家族(transforming growth factor-β，TGF-β)、集落刺激因子(colony(colony－stimulating factor，CSF)和趋化因子家族(chemokines)［4］。

2 细胞因子与糖尿病肾病的关系

糖尿病肾病的发病基础为肾脏微血管的病理改变导致弥漫性或结节性肾小球硬化，而细胞因子及其受体广泛参与了糖尿病肾病的肾脏微血管病理生理过程。有研究显示［5］，细胞因子在糖尿病肾病发病过程中起到了重要作用，可影响到肾小球血流动力学、细胞外基质成分的积聚、细胞肥大和细胞增生等诸多方面。另有研究显示［6］，在糖尿病肾脏患者除疾病造成的白细胞浸润外，肾小球系膜细胞、上皮细胞、内皮细胞等所有的肾脏固有细胞，均可产生细胞因子，同时肾组织细胞本身又是细胞因子生物学作用的靶细胞，因此，疾病状态可加剧肾小球的病理变化，引起肾小球组织结构和功能的异常［6］。

3 相关细胞因子对糖尿病肾病的影响及其作用机制

3.1 白细胞介素-6 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由活化的单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞产生的细胞因子，具有广泛的生物活性［7］。IL-6在炎症反应中起核心调节作用，可通过刺激T细胞增殖、B细胞产生免疫球蛋白而影响炎症、宿主防御及组织损伤，是糖尿病肾病形成的重要炎症细胞因子之一［8］。有研究结果表明［9－10］，IL-6可通过促使炎症细胞因子的合成与释放，促使细胞黏附因子的表达，促进血小板活化因子、前列腺素E2的合成与释放，促使炎症细胞聚集与黏附，扩张循环微血管，增强其通透性，从而参与损伤肾小球组织;还可刺激肾小球系膜细胞产生氧自由基，从而使过氧化脂质代谢产物增多，造成细胞内膜损伤，损伤基底膜，蛋白尿产生，导致糖尿病病情的发展及糖尿病肾病的发生发展。

3.2 白细胞介素-18 白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)是一种由多种细胞产生的具有广泛生物学活性的细胞因子，可诱导I型辅助性T淋巴细胞产生细胞因子，增加NK细胞的细胞毒活性，并促进T细胞增殖，在自身免疫性疾病及感染性疾病中起重要作用［11］。Mahmoud 等的研究表明［12］，肾小球系膜细胞活化后可分泌IL－18，后者可调节肾小球系膜细胞的有丝分裂，促进该细胞增殖并产生和释放其他炎症细胞因子，进而加剧炎症细胞在肾小球内的积聚、加速肾小球的损伤。李旭光［13］等有研究表明，糖尿病肾病组患者血清IL-18水平显著高于健康对照组的健康受试者，而不同类型糖尿病肾病组患者血清IL-18水平比较时，显性糖尿病肾病组＞隐性糖尿病肾病组＞单纯糖尿病组，此研究结果提示，IL-18与糖尿病肾病的发生与疾病严重程度均具有密切关系，血清IL-18水平可作为判断糖尿病肾病患者病情变化的指标。

3.3 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是一种具有广泛生物活性的内源性炎性细胞因子，主要由T淋巴细胞、活化的单核巨噬细胞、肥大细胞等炎性细胞分泌，可诱导IL-8合成、释放和激活并启动炎症反应，促进炎症细胞的聚集与黏附，扩张循环微血管并增强其通透性，进而损伤肾小球组织，还可直接作用于胰岛β细胞导致其损伤，参与胰岛素的信号传递和细胞凋亡，诱发胰岛素抵抗［14］。国外学者的研究显示［15］，糖尿病患者血清TNF-α水平升高，且尿中TNF-α排泄率在糖尿病早期微量蛋白尿出现之前即显著增高，此研究结果解释，TNF-α可作为糖尿病肾功能不全的一项有价值的诊断标志。杨庆玲［16］的研究表明，2型糖尿病肾病患者血清TNF-α水平显著高于健康对照组健康受试者和单纯糖尿病患者，随着糖尿病肾病患者病情的加重，血清TNF-α水平逐渐增高，此研究结果提示，高水平的TNF-α参与了糖尿病肾病的发病机制，血清TNF-α水平升高，可预示单纯2型糖尿病患者发生糖尿病肾病并发症的可能性增加。纪志尚［17］等的研究结果显示，糖尿病肾病患者血清TNF-α水平与空腹血糖(FPG)之间存在显著相关性，且有微量蛋白尿的糖尿病患者血清TNF-α水平显著高于无微量蛋白尿的患者。

3.4 转化生长因子-β 转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，可以自分泌、旁分泌的方式通过细胞表面复杂的受体信号传导途径调节细胞的增殖、分化。TGF-β有3种异构体，即 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3［18］。其中，TGF-β1属于促炎性细胞因子，在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用，体内几乎所有细胞均可产生TGF-β1，糖尿病时高血糖及糖基化终末产物等因素本身可直接刺激肾脏TGF-β1的表达，进而参与糖尿病患者肾小球系膜细胞增生、肥大及基底膜增厚和进行性细胞外基质积聚等特征性病理改变过程［19］。何义［20］对单纯糖尿病患者血清TGF-β1水平进行检测，发现糖尿病无肾病组显著高于正常对照组，而糖尿病肾病组又显著高于糖尿病无肾病组，进而提示，TGF-β1可强烈诱导肾小球系膜基质成分积聚，导致肾小球硬化，其在糖尿病肾病的发生及发展过程中起到了重要作用。

3.5 趋化因子 趋化因子是指具有吸引白细胞移行到感染部位的一些分子量相对较低的蛋白质，在炎症反应中具有重要作用［21］。趋化因子可分为4类，即α趋化因子(CXC趋化因子)、β趋化因子(CC趋化因子)、γ趋化因子(C趋化因子)及δ趋化因子(CX3C趋化因子)。其中，RANTES属于β趋化因子，是由T细胞产生的分子质量为8 kD的小分子蛋白质，近年来，国内外学者对RANTES在糖尿病肾病中的作用进行了较多的研究，取得了一系列研究成果。赵豫梅［22］等的研究结果显示，肾小球内皮细胞、系膜细胞等多种细胞均可在TGF-β、TNF-α等炎症细胞因子刺激下诱导并表达RANTES。另有资料表明［23］，近端肾小管上皮是产生 TGF-β、TNF-α等炎症细胞因子的主要部位，糖尿病肾病时，上述细胞因子的水平均有不同程度的升高，肾固有细胞在上述炎症细胞因子的作用下，增加了RANTES的表达与分泌，进而趋化单核细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的浸润，造成肾脏病理改变的加速。

4 小结

综上，该文对近年来有关 IL-6，IL-18，TNF-α、TGF-β及趋化因子等五类细胞因子对糖尿病肾病的影响及其相关作用机制进行综述进行了总结与分析。这些研究结果显示，上述炎性细胞因子在糖尿病肾病发生及发展过程中起重要作用，而且，多数细胞因子在糖尿病肾病病理过程中是通过互相影响而发挥其作用的。但是有关细胞因子间的相关性的报道相对较少，要进一步明确细胞因子在糖尿病肾病发病机制中的重要作用，尚需要对其相互的关联性进行更深入研究。

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［责任编校:李宜培］

R 587.2

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1008－9276(2012)04－0574－03

2012－04－03

秦卫红(1972－)，女，广西壮族自治区博白县人，学士，主治医师，从事内分沁临床治疗与研究。