脑出血后脑水肿的治疗进展

王延峰，李作孝

(1.解放军96263部队医院，河南 栾川 471500;2.泸州医学院附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

脑出血是一种严重危害人类身心健康的脑血管疾病，其发病率、死亡率和致残率均很高。脑出血后脑水肿的发生是导致脑出血患者病情加重的一个重要病理生理过程，对于如何减轻脑出血后脑水肿的发生发展，广大医学工作者进行了大量的基础及临床实验研究，并取得了大量研究成果。本文将对脑出血后脑水肿的治疗进展作一简要的概述。

1 脑出血后脑水肿的发生机制

脑出血后脑水肿的发生机制比较复杂，概括下来主要有以下几点［1－2］:①初期:血肿压迫周围脑组织致局部微循环障碍，缺血缺氧，细胞能量耗竭，钠泵功能障碍，钠、钙离子内流，出现细胞毒性脑水肿。②随着缺血继续进展，血管内皮细胞受到损害，血脑屏障破坏，血管通透性增加，导致血管源性脑水肿。③凝血酶、血红蛋白及其降解产物铁离子及血红素的毒性作用，引起组织细胞损伤，也是脑出血后脑水肿的重要因素。④兴奋性氨基酸激活N-甲基-D天冬氨酸受体，使钠、钾、钙离子通透性增加，脑组织细胞损伤，引起脑水肿。⑤此外，一氧化氮(nitric oxide，NO)、血浆内皮素、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、补体及水通道蛋白(aquaporin，AQP)也都在不同环节参与了脑出血后脑水肿的形成。

2 脑出血后脑水肿的治疗进展

治疗脑出血后脑水肿的传统方法是应用脱水剂及激素，这里不再赘述。目前，针对脑出血后脑水肿的新治疗，是根据脑出血后脑水肿的发生机制，阻断脑水肿发生的不同环节来达到治疗目的。

2.1 应用铁鳌合剂－去铁敏治疗脑出血后脑水肿

脑出血后由于血肿压迫引起血肿周围脑组织发生继发性缺血，从而产生大量的非蛋白结合铁。此外，血肿内血红蛋白降解也产生大量非蛋白结合铁，而非蛋白结合铁具有很强的催化氧化还原反应，产生氧自由基的能力。铁主要通过催化生成大量自由基来参与脑出血后脑水肿形成。具体的说，一方面铁通过介导生成大量自由基直接破坏或通过NO、MMPs、炎症因子等间接破坏血脑屏障导致血管源性脑水肿［3］;另一方面，铁催化产生的大量自由基通过破坏细胞膜上的离子转运体、诱发兴奋性氨基酸产生过多、胞内钙超载、酸中毒等机制导致细胞毒性脑水肿［4］。去铁敏是一种高选择性的铁离子络合剂，它对三价游离铁的络合作用很强，1分子的去铁敏能结合3分子的铁离子，使活性铁浓度降低或使游离的铁得以清除。Hua Y等［5－6］研究证实，经系统性给药后，去铁敏能迅速通过血脑屏障，并在脑组织中蓄积，他们的研究证实去铁敏能够减轻脑出血后脑水肿、神经元死亡、脑萎缩及神经功能障碍、减小中风囊体积、减轻组织对铁蛋白的免疫反应，减少血红素加氧酶－1活性。

2.2 钙离子拮抗剂尼莫地平治疗脑出血后脑水肿

尼莫地平是新一代二氢吡啶类钙离子受体拮抗剂，对脑血管有较强的选择性作用，是目前同类药中脂溶性最强且能有效通过血脑屏障的钙离子受体拮抗剂。尼莫地平具有以下作用:①改善脑出血继发性缺血损害，尼莫地平可直接扩张脑血管，特别是直径 ＜100 μm的微血管和阻力较高血管(痉挛血管)，从而使脑局部血流量增加，减少结构性脑缺血性损伤的发生。②促进血肿吸收，尼莫地平对脑循环的改善作用可促进已停止出血的脑内血肿的溶解吸收，从而减轻血肿对周围脑组织的压迫。③防止脑血管痉挛加重缺血性损害，尼莫地平对钙通道的阻滞和扩血管作用可消除脑血管痉挛。④保护脑组织，尼莫地平与神经元上钙通道受体可逆地结合，调节细胞内钙流量，减轻细胞内钙离子超载，从而保护神经元线粒体等细胞器的完整，达到保护脑细胞，提高对缺氧的耐受性。总结:尼莫地平通过两个方面减轻脑出血后脑水肿:一是通过减少脑细胞钙超载减轻脑细胞水肿;二是通过改善微循环减轻血管源性脑水肿［7－8］。

2.3 自由基清除剂依达拉奉治疗脑出血后脑水肿

目前研究表明，急性脑出血后脑水肿的形成不仅是由于血肿的占位效应和对周围脑组织的直接破坏，血肿内炎性细胞活化、化学物质对周围脑组织继发性损害也非常重要，其中自由基机制是其中的重要原因。脑出血后自由基主要通过以下机制大量产生:①脑出血后的占位效应可压迫周围的脑组织以及微血管，使局部脑血流量很快降低，随着脑水肿的发生发展，局部脑血流量进一步下降，即在中心组织破坏区周围存在大范围的低灌注区，在低灌注或再灌注(血肿吸收后)的脑组织中，可通过启动次黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶等反应系统产生大量超氧阴离子等氧自由基(oxygen free radicals，OFR);②脑出血后损伤区发生明显炎症反应，浸润于病灶部位的多形核白细胞的激活所产生强大的吞噬作用，呼吸暴发也产生大量的超氧阴离子等氧自由基;③脑出血所释放出的铁、铜等金属离子及其复合物和NO，加剧了OFR反应。自由基大量产生后攻击中枢神经系统内不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化，使膜通透性增加，膜功能丧失，线粒体功能障碍，溶酶体破裂，细胞溶解和组织水肿，大脑微血管内皮细胞坏死，通透性增加，促使脑水肿形成。通过研究脑出血血肿周围组织血脑屏障、糖代谢、OFR与脑水肿形成的动态关系也发现，在血肿形成72 h，主要是脑组织代谢紊乱和氧自由基损害导致脑水肿。依达拉奉化学结构为 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)，是新型自由基清除剂。研究证实:依达拉奉是一种强效的自由基清除剂及抗氧化剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎性介质白三烯产生，降低羟自由基浓度;可抑制脂质氧化反应，减轻脑出血后脑水肿［9－11］。

2.4 阿托伐他汀治疗脑出血后脑水肿

目前研究认为，脑出血后血管源性脑水肿形成的一个重要原因为基质金属蛋白酶降解细胞外基质引起的毛细血管通透性增加，血脑屏障破坏。阿托伐他汀能够降低内细胞外基质(extracellular matrix，ECM)中的MMPs，升高MMPs抑制剂水平，对血管产生保护作用［12］。邢红霞等［13］研究表明，阿托伐他汀能够降低脑出血后患者的血MMP-2及MMP-9水平，能够减轻脑出血后脑水肿。

2.5 促红细胞生成素治疗脑出血后脑水肿

近年来，人们对于促红细胞生成素的研究越来越深入。研究［14－18］表明:促红细胞生成素能够降低基质金属蛋白酶活性，减轻血脑屏障破坏，减轻脑出血后3 d的神经胶质细胞的炎性反应;促红细胞生成素能够减少肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、Fas、Fas-L 的 mRNA 水平，能够促进细胞凋亡蛋白酶-3的激活，促红细胞生成素能够上调内皮细胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、信号转导蛋白和转录激活物(signaltransducers and activators oftranscription-3，STAT3)以及细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)水平，促红细胞生成素通过减轻血肿周围组织炎症以及细胞凋亡来达到治疗脑出血后脑水肿的目的。另外研究［17］还表明促红细胞生成素能够通过抑制水通道蛋白AQP-4的活性来减轻脑水肿，以及抑制髓过氧化物酶减少自由基生成来达到治疗脑水肿的目的。虽然以上研究结果均出自动物实验，但促红细胞生成素确实为我们提供了一个治疗脑出血后的脑水肿的方向。

2.6 凝血酶抑制剂水蛭素治疗脑出血后脑水肿

既往研究已证实，脑出血后血肿内凝血酶对血肿周围脑组织的毒性作用是脑出血后血肿形成的重要环节。近年来，广大学者［18－19］对凝血酶抑制剂水蛭素进行了大量研究，认为水蛭素能够抑制脑出血后脑水肿的形成，其机理为:①水蛭素能够抑制凝血酶诱导的AQP4及AQP9表达，从而抑制脑出血后脑水肿;②水蛭素能够抑制基质蛋白酶-9的表达，减轻血脑屏障的破坏，降低血管通透性，从而抑制脑出血后脑水肿的发生;③水蛭素能够抑制神经胶质细胞浸润，减轻神经胶质细胞引起的脑组织损害，减轻脑出血后脑水肿。

2.7 血红素氧合酶-1抑制剂治疗脑出血后脑水肿

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)后脑水肿的形成是引起ICH病情变化的重要因素，ICH后脑水肿的形成涉及多方面原因，包括局部缺血因素、血肿成分的毒性作用、补体激活及氧自由基的形成等。红细胞作为血肿中的主要成分，在ICH后脑损伤和脑水肿的形成过程中起着重要的作用。ICH后血肿中的红细胞溶解破裂释放血红蛋白，并降解为血红素，继而在血红素氧合酶(heme oxygenase 1，HO-1)的作用下分解为铁、胆绿素及CO，从而对血肿周围脑组织产生毒性作用，引起继发性脑水肿。因此，抑制血红素的降解是减轻脑出血后脑水肿的一个关键因素。研究［20－21］表明，HO-1抑制剂锌原卟啉可以抑制脑出血后脑水肿，尤其在合用铁鳌合剂的情况下效果更佳。

2.8 兴奋性氨基酸拮抗剂治疗脑出血后脑水肿

兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)分为内源性和外源性两种。内源性EAAs主要是谷氨酸和天冬氨酸，外源性EAAs主要是谷氨酸钠，经机体代谢成为谷氨酸参与中枢神经系统某些重要的生理，生化以及病理过程。目前，一般认为EAAs主要通过N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥兴奋性神经毒作用，但具体机制尚不清楚。N-甲基-D-天冬氨酸受体属于离子通道受体，激活后可引起神经细胞膜对离子通透性的增加，除引起Na+、K+通透性增加导致钠、水潴留外，还使Ca2+通透性增加，Ca2+大量进入细胞内，导致Ca2+超载而引起迟发性神经细胞损害。通过抑制兴奋性氨基酸与NMDA受体结合可减轻兴奋性氨基酸的毒性作用。目前常用的兴奋性氨基酸拮抗剂为 NMDA受体拮抗剂，主要有MK801、NPS1506等，此类药物在动物实验中效果明显，但因有明显的负作用，限制其在临床的使用，但应用兴奋性氨基酸拮抗剂治疗脑出血后脑水肿不失为一个有效的治疗方向［22－24］。

2.9 补体抑制剂治疗脑出血后脑水肿

脑出血后多种因素均可激活补体，补体激活产生大量C3a和C5a，促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质组胺，导致血管通透性增加，改变血脑屏障的通透性。C3a和C5a还是有效的趋化因子，能吸引白细胞聚焦和释放溶酶体酶，使组织蛋白水解，产生自由基和不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应，破坏细胞膜结构和功能，破坏BBB，使IgG和其他血浆大分子物质进入脑组织，引起脑组织的免疫反应。另外还能引起巨噬细胞释放IL-1、TNF-α、前列腺素和白三烯，进而加重炎症反应。补体激活还可引起红细胞溶解，释放血红蛋白，血红蛋白降解产生的铁、血红素等物质加重血肿周围组织炎性反应，引起脑水肿。因此，抑制补体激活可减轻脑出血后脑水肿。目前研究较多的补体抑制剂主要有:补体调节因子、补体受体、补体成分的单克隆抗体、眼镜蛇毒因子以及 N-乙酰肝素等［25－26］。

2.10 基质金属蛋白酶抑制剂治疗脑出血后脑水肿

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一类Zn2+依赖性中性蛋白酶，正常时以酶原形式存在，在体内与基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)相互拮抗，在胞外激活，它选择性作用于多种细胞外基质成分。MMP有11种，根据其作用的底物不同分为三类，即间质胶原酶(MMP-1与MMP-8)、基质溶解蛋白(MMP-5与MMP-10等)、明胶酶(MMP-2与MMP-9)。目前研究表明MMP-2、MMP-9与脑出血后血管源性脑水肿的关系密切，临床上脑出血后病情恶化通常发生在出血后1～2 d，金属蛋白酶水解细胞外基质蛋白，导致基底膜和血脑屏障完整性破坏，可能是病情恶化的重要因素，研究［27－28］表明，脑出血后 24 h，MMP-9 含量增高，脑组织含水量亦增高，给予MMP-9抑制剂BB-1101后可显著减轻脑水肿。

2.11 温和的脑部降温治疗脑出血后脑水肿

Kawanishi等［29］研究发现，温和的脑部降温(35℃)能够有效减轻脑出血后脑水肿，即使在脑出血后24 h以后也有明显效果，并通过研究认为其机制为:减轻血脑屏障破坏，减轻炎症反应以及氧化损伤。

除了以上所述治疗脑出血后脑水肿的方法外，广大学者还对其他治疗脑出血后脑水肿的方法进行了较为深入的研究，如早期微创血肿清除术、地塞米松联合褪黑素治疗脑出血后脑水肿［30］、应用组织型转谷氨酰胺酶抑制剂-乌洛托品减轻脑出血诱导的脑肿胀及神经功能障碍［31］，以及应用β-七叶皂苷钠、GABA受体激动剂、还原型谷胱甘肽、活血化瘀中药治疗脑出血后脑水肿也都取得了可喜效果。虽然有些治疗还仅局限于动物实验，尚未应用于临床，但这些研究对于指明今后治疗脑出血后脑水肿的医治方向起到了关健作用。

［1］IXue M，Del Bigio MR.Intracerebral injection of autologous whole blood in rats:Time course of inflammation and cell death［J］.Neurosci LeR，2000，283(3):230 －232

［2］盛 飞，伍国锋.自发性脑出血病灶周围脑水肿形成机制研究进展［J］.癫痫与神经电生理学杂志，2011;20(1):56－59

［3］Chun HJ，Kim DW，Yi HJ，et al.Effects of statin and deferoxamine administration on neurological outcomes in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Neurol Sci，2012，33(2):289 －296

［4］Qing WG，Dong YQ，Ping TQ，et al.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats:the role of iron overload and aquaporin 4［J］.J Neurosurg，2009，110(3):462 －468

［5］Hua Y，Keep RF，Hoff JT，et al.Deferoxamine therapy for intracerebral hemorrhage［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl.1):3 －6

［6］Hatakeyama T，Okauchi M，Hua Y.Deferoxamine reduces cavity size in the brain after intracerebral hemorrhage in aged rats［J］.Acta Neurochir，2011，111(Suppl.1):185 －190

［7］Ma B，Zhang J.Nimodipine treatment to assess a modified mouse model of intracerebral hemorrhage［J］.Brain Res，2006，1078(1):182－188

［8］杨书钦，吴少璞，张旭东，等.钙离子拮抗剂在高血压性脑出血治疗中的应用［J］.中国实用神经疾病杂志，2008，11(19):17－19

［9］Nakamura T，Kuroda Y，Yamashita S，et al.Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2008，39(2):463 －469

［10］尹泽黎，许宏伟，袁 宁.依达拉奉治疗急性脑出血后脑水肿变化及清除自由基的临床观察［J］.中风与神经疾病杂志，2008，25(3):313 －315

［11］周良斌，胡昌盛.依达拉奉治疗急性脑出血44例疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(12):2090－2091

［12］Cui JJ，Wang D，Gao F，et al.Effects of atorvastatin on pathological changes in brain tissue and plasma MMP-9 in rats with intracerebral hemorrhage［J］.Cell Biochem Biophys，2012，62(1):87 －90

［13］邢红霞，李建国，杨晋生，等.阿托伐他汀治疗急性脑出血后脑水肿作用机制的探讨［J］.山东医药，2007，47(1):11 －12

［14］Li Y，Oqle ME，Wallace GC，et al.Erythropoietin attenuates intracerebral hemorrhage by diminishing matrix metalloproteinases and maintaining blood-brain barrier integrity in mice［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl):105 －112

［15］Lee ST，Chu K，Sinn DI，et al.Erythropoietin reduces perihematomal inflammation and cell death with eNOS and STAT3 activations in experimental intracerebral hemorrhage［J］.J Neurochem，2006，96(6):1728 －1739

［16］Gunnarson E，Sonq Y，Kowalewski JM，et al.Erythropoietin modulation of astrocyte water permeability as a component of neuroprotection［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106(5):1602 －1607

［17］Okutan O，Turkoqlu OF，Gok HB，et al.Neuroprotective effect of erythropoietin after experimental cold injury-induced vasogenic brain edema in rats［J］.Surg Neurol，2008，70(5):498 － 502

［18］Sun Z，Zhou Z，Zhao S，et al.Recombinant hirudin treatment modulates aquaporin-4 and aquaporin-9 expression after intracerebral hemorrhage in vivo［J］.Mol Biol Rep，2009，36(5):1119 － 1127

［19］Zhang Y，Feng JC，Wu J，et al.Protective effects of hirudin on acute experimental intracerebral hemorrhage［J］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2006，31(1):69 －72

［20］Huang FP，Xi G，Keep RF，et al.Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage:role of hemoglobin degradation products［J］.J Neurosurg，2002，96(2):287 －293

［21］孟庆伟，郭景红，吴家幂.血红素氧合酶－1在大鼠实验性脑出血中的作用机制［J］.卒中与神经疾病，2008，15(6):334 －336

［22］虞德明，周 建，孙诗黠，等.脑水肿发生机制及研究进展［J］.中华神经外科疾病研究杂志，2008，7(3):284－285

［23］Rohde V，Uzma N，Thiex R，et al.Management of delayed edema formation after fibrinolytic therapy for intracerebral hematomas:preliminary experimental data［J］.Acta Neurochir，2008，105(Suppl):101－104

［24］Thiex R，Weis J，Krings T，Barreiro S，et al.Addition of intravenous N-methyl-D-aspartate receptor antagonists to local fibrinolytic therapy for the optimal treatment of experimental intracerebral hemorrhages［J］.J Neurosurg，2007，106(2):314 － 320

［25］丰浩荣，许鹏程.脑出血后脑水肿形成机制研究进展［J］.脑与神经疾病杂志，2008，16(2):156 －159

［26］杜培坤，李妍怡.补体抑制剂在脑血管疾病中的应用［J］.中华实用中西医杂志，2007，20(10):838 －839

［27］Xue M，Fan Y，Liu S，et al.Contributions of multiple proteases to neurotoxicity in a mouse model of intracerebral haemorrhage［J］.Brain，2009，132(1):26 －36

［28］Kawakita K，Kawai N，Kuroda Y，et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 in thrombin-induced brain edema formation in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc Dirs，2006，15(3):88 － 95

［29］Kawanishi KN，Nakamura T，et al.Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17(4):187 －195

［30］Li ZQ，Liang GB，Xue YX，et al.Effects of Combination Treatment of Dexamethasone and Melatonin on Brain Injury in Intracerebral Hemorrhage Model in Rats［J］.Brain Res，2009，1264(4):98－103

［31］Kawanishi M，Kawai N，Nakamura T，et al.Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats［J］.J Stroke Cerebrovasc DIS，2008，17(4):187－195