小儿IgA肾病的研究进展

刘晓光

1 概述

IgA肾病(简称IgA N)是全世界范围内一种常见的肾脏疾病，是一组由多种病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病。IgA N是一免疫病理诊断，是指以IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一种临床症状及病理改变。一些全身性疾病(过敏性紫癜、肝硬化、系统性红斑狼疮等)也可以合并IgA在肾小球系膜区的沉积及相应的临床症状称之为继发性IgA N。［1］

2 病因和发病机理

目前还不是很清楚，多数学者认为IgA肾病是一多基因多因素决定的复杂性疾病。

2.1 免疫发病特点

2.1.1 黏膜免疫(mucosal immunoit)在IgA肾病中的作用:IgA肾病临床血尿常出现在上呼吸道感染后1～3 d，且反复感染会导致病情加重或恶化，因此提出呼吸道及肠道黏膜免疫异常致循环中大量IgA免疫复合物聚集而致肾病沉积。已证实当短期内限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分患者血清IgA免疫复合物下降到正常水平，血尿，蛋白尿也减轻，而再给予牛奶食入，约10%～15%患者免疫复合物水平又升高。但如肠道局部有炎症，或有过多抗原存在，或IgA分泌失调就可进一步出现全身免疫反应。

2.1.2 免疫清除机制缺陷 血循环中的免疫复合物，在通过肝脾时大部分可被消除，当肝、脾对其摄取障碍或网状吞噬功能缺陷，均增大了免疫复合物在肾脏的沉积机会。

2.1.3 免疫调节功能 研究表明50%左右的IgA肾病患者血清IgA水平升高，IgA特异的T抑制细胞活性降低和T辅助细胞活性增高，CD4/CD8比值上升。除T细胞功能紊乱外，B淋巴细胞调节功能障碍也存在于IgA肾病。

2.1.4 系膜沉积的大分子及自身免疫(autoimmunology)和IgA肾病:炎症细胞因子及炎症介质和系膜基质增生及新月体形成有关。

2.2 遗传因素 IgA肾病的家族性聚集性发病说明其发病与遗传因素有关。

3 临床表现及其分型

IgAN常见于年龄较大儿童和青年，男女之比约为2∶1。本病是肾活检最多见的肾小球疾病，临床表现轻重不一，预后也各不相同。起病前多有诱因，最常见为上呼吸道感染，多为病毒感染如流感A病毒、EB病毒、水痘病毒、肠道病毒等;其它黏膜感染包括胃肠道、泌尿道感染。诱因还包括某些食物(含有卵白蛋白、酪蛋白、面筋等)因素，受凉，过度劳累等影响下出现。

3.1 典型临床表现

3.1.1 发作性肉眼血尿 常发生感染后1～3 d，突然出现肉眼血尿，一般无高血压、浮肿、血尿量多时可有尿路刺激症状及轻度腰酸痛感，血尿多持续1～3 d，肉眼血尿消失后，尿可恢复正常或残留镜下血尿。1/3儿童为孤立性肉眼血尿，2/3儿童为发作性肉眼血尿，每年可发作2～3次以上，但发作时间和间隔变化很大，间隔可以从数月到数年，在多次发作的患者，发作间隔随病程而逐渐延长。儿童以此型最为多见，约30% ～80%，病程中可合并程度不等蛋白尿。

3.1.2 持续性镜下血尿 常在常规尿检查或集体尿筛查中发现，除尿检异常外，一般无临床症状，不伴或伴轻度蛋白尿。

3.2 不典型临床表现

㉚张占江:《中国(上海)自贸试验区竞争中立制度承诺研究》，《复旦大学》(社会科学版)2015年第1期。

3.2.1 急性肾炎综合征起病 即除血尿外还伴有浮肿及高血压，血尿素氮及肌酐可升高，少数还可表现为可逆少尿性急性肾功能衰竭。此型约4%～10%。

3.2.2 伴大量蛋白尿表现 IgA肾病蛋白尿发生率高，24 h蛋白定量＞3.5 g，达肾病水平者高达10% ～16%。可伴(或)不伴低蛋白血症，部分患者有高血压及肾功能改变。

3.2.3 急进性肾炎综合征 不常见，肾功能于短期内急骤变化，呈急进性肾炎表现，高血压和病情迅速进展有关。

3.3 临床表现和病理的关系 常规检查发现的无症状血尿组，以轻微病变伴局灶系膜增生，病程三年以上者可出现弥漫性增生及伴部分肾小球硬化。当临床出现肌酐清除率中度异常者，病理多为弥漫性系膜增生，蛋白尿＜1 g/d者病理改变较轻，蛋白尿＞2 g/d时常见弥漫性系膜增生伴肾小球硬化。免疫病理和临床表现也有一定关系，单独IgA沉积者，肉眼血尿发生率高达80%，而IgA+IgG+IgM，肾病发生率高，分别达15%及13.1%，且后二组高血压也更多见。

4 治疗方案介绍

基于IgAN发病机理尚未完全清楚，尚无有效清除肾小球沉积IgA的特异性治疗，以及本症临床-病理表现呈现多样性、不平行性和反复性、慢性进展性等原因。现阶段治疗仍处于对症治疗范畴，治疗用药物种类繁多，呈现多药联合(即“鸡尾酒式治疗”)和低剂量(低毒性)、长疗程(一般1～2年以上)的特点。其治疗目标临床上主要针对蛋白尿、高血压和肾功能减退，以及延缓肾功能恶化，降低远期终末肾状态的发生率。

4.1 血尿

4.1.1 持续镜下血尿 孤立性镜下血尿无需特殊治疗，动态随访，每3～6个月随访尿常规，发现病情发展变化(如合并蛋白尿、持续性肉眼血尿、高血压等)转入采取相应治疗。

4.1.2 肉眼血尿 ①对于与上呼吸道感染有密切相关的反复发作性肉眼血尿，对于大于8岁者可行扁桃体摘除术以减少肉眼血尿的发生［2］。②对于临床持续2～4周以上的肉眼血尿，可采用甲泼尼松龙冲击治疗1～2疗程。

4.2 蛋白尿

4.2.1 轻度蛋白尿(child;Upro＜25 mg/kg/day or＜40 mg/m2/h)。对于临床伴有轻度蛋白尿的患儿，可使用血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂ARB［3］。可配合使用抗血小板药物，慎重选择激素和免疫抑制剂。ACEI可抑制系膜增殖，降低肾小球内高灌注及基底膜通透性及滤孔大小，改善其机械屏障，使IgAN蛋白尿排出减少，而肾血流量滤过分数及肾血管阻力无变化，延缓肾功能损害。

4.2.2 中度蛋白尿(child;Upro＞25 mg/kg/day or＞40 mg/m2/h)。①不论是否合并高血压，首选 ACEI或联合应用ARB。②在ACEI/ARB基础上，采用糖皮质激素长程隔日疗法［4］或单纯应用糖皮激素。③激素疗效欠佳或不耐受状况时，可选择使用/联合免疫抑制剂，首选CTX冲击。新型免疫抑制剂中霉酚酸酯(MMF)、来氟米特(LEF)等对于IgAN的蛋白尿疗效尚有待于更强有力的循证研究支持。注意:当CCr＜30 ml/min/1.73 m2时慎用 ACEI和 ARB。

4.2.3 肾病水平蛋白尿和肾病综合征(child;Upro＞50 mg/kg/day or＞3 g/day)。针对伴肾病型 IgAN患儿，在ACEI/ARB基础上，采用长程激素+免疫抑制剂治疗，首选CTX。建议:①参考肾功能水平和病理改变(如新月体、球囊粘连、毛细血管袢坏死等)程度，酌情加用大剂量甲泼尼松龙冲击。②LEF可作为治疗的选择之一，在≥5岁儿童试用。

4.3 IgAN伴肾功能损伤

4.3.1 轻-中度急性肾功能减退:对于伴轻-中度急性肾功能减退的患儿首选CTX冲击或大剂量激素冲击。

4.3.2 重度急性肾功能减退:对于伴重度急性肾功能减退的IgAN患儿，采用CTX冲击，保护肾功能［5］。但对于临床高度怀疑新月体所致肾衰竭者，建议首选甲泼尼松龙冲击序贯CTX冲击治疗。

4.3.3 延缓慢性肾功能不全进展:建议在ACEI/ARB基础上，可选择激素联合硫唑嘌呤(AZA)或CTX冲击以及CTX冲击序贯AZA治疗。

5 病程和预后

本病为慢性进行疾病，少数人有相当长的缓解期，仅少数可见IgA系膜沉积消失及组织上完全痊愈，全球范围内每年约1.5%的患者进入终末期肾衰竭，20～25年后约25% ～30%以上的患者达终末肾状态(ESRD)，需要肾替代治疗［6］。儿童IgA肾病应积极监测尿蛋白，反复发作肉眼血尿是预后较好的一个表现［7］，我国发生高血压者少故预后好。

IgA肾病是儿科临床较常见的疾病，我们应给与足够重视，积极开展肾活检使其尽早恰当治疗，减少终末肾衰发生。

［1］华医学会儿科学分会肾脏病学组.33所医院1995～2004年小儿原发性IgA肾病1203例调查报告.中华儿科杂志，2007，45(4):314-322.

［2］Xie Y，Nishi S，Ueno M，et al.The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with IgA nephropathy，Kideney Int;2003，63:1861-1867)(Hotta O，Miyazaki M，Furuta T，et al，tonsillectomy and steroid pulse therapy significantly impact on clinical remission in patients with IgA nephropathy.Am J Kideny Dis，2001，38:733-743.

［3］Floege J，Eitner F.present and future therapy options in IgA nephropathy.J Nephrol，2005，18:354-361.

［4］Hogg R，Lee J，Nardelli N，et al.Clinical trial to evaluate omega-3 fatty acids and alternate day prednisone in patients with IgA nephropathy;report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.Clin Am Soc Nephrol，2006，1:467-474.

［5］Stripoli GF，Manno C，Schena FP.An“evidenc-based”survey of therapeutic options for severe IgA nephropathy;assessment and criticism.Am J Kideny Dis，2003，41(6):1129-1139.

［6］Jonathan Barratt，John Feehally.IgA Nephropathy.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):2088-2097.

［7］杨霁云，白克敏.小儿肾脏病基础与临床.人民卫生出版社，2002:189-197.