抗肿瘤的有毒中药现代研究进展

张 艳 刘西建

（山东中医药大学基础医学院，济南250355）

肿瘤是危害人类健康最严重的一类常见病、多发病。我国肿瘤发病率亦呈明显上升趋势。目前，中药在肿瘤的治疗方面已取得了令人注目的成就，其中尤其是有毒中药的应用倍受重视。本文按中药学中药物的分类，就其最近10年来的研究、应用做一综述。

1 清热药

1.1 苦豆子 苦豆子总碱体内外均有抗肿瘤作用，对人肝癌细胞株QGY7703、大鼠肝癌细胞株CBRH7919、人胃癌细胞株BGC823、人结肠癌细胞株SW480及HT29均有较明显的增殖抑制作用，对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用，对S180荷瘤小鼠的脾脏指数及胸腺指数无显著影响[1]。

1.2 重楼 体外实验发现水提物和醇提物抗肿瘤作用较强[2]。醇提物对恶性胸腹水中原代肿瘤细胞，尤其对化疗药物耐药的肿瘤细胞仍有一定的抗肿瘤作用[3]。皂苷可通过增加细胞内[Ca2+]诱导细胞凋亡，从而发挥其抗SGC-7901细胞增殖的作用[4]。

1.3 鸦胆子 提取物鸦胆子油具逆转肿瘤MDR及增强对化疗药物敏感性的作用。鸦胆子油毒副作用很小，常制备成注射乳剂用于临床[5]。

1.4 北豆根 水提物和醇提物体外均有很强的抗肿瘤作用；醇提物的作用高于水提物；PE2是醇提物的有效部位；PE2不仅对各肿瘤细胞株有广泛的杀伤作用，且对原代培养肿瘤细胞也有杀伤作用[6]。

1.5 山豆根 总生物碱有一定的抗肿瘤活性，但抑瘤率低，毒性大。作为抗肿瘤药物，函需商榷[7]。

2 泻下药

2.1 芫花 总黄酮有显著的抗肿瘤活性，通过对肿瘤细胞的选择毒性和提升机体免疫力实现[8]。

2.2 千金子 用于白血病、食管癌、皮肤癌等[9]。其提取物对肿瘤细胞人宫颈癌Hela、人白血病K562在体外有显著的抗肿瘤作用[10]。

3 祛风湿药

3.1 川乌 生品水煎液显著抑制小鼠 S180实体瘤的生长，对肿瘤细胞 LoVo、MGC-803的生长有明显的抑制作用[11]。

3.2 昆明山海棠 总生物碱抑制人结肠癌HCT116细胞裸鼠皮下移植瘤生长，具体内抗结肠癌活性，与下调肿瘤组织PCNA表达有关[12]。

3.3 雷公藤 雷公藤甲素体内外实验均有良好抗肿瘤活性[13]。雷公藤内酯醇具广谱的抗肿瘤作用，可较好地抑制早幼粒白血病细胞、T细胞淋巴瘤和人肝细胞癌细胞系的生长，抑制乳腺癌和胃癌细胞系集落的形成，其机制涉及多种途径，包括抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制核因子NF-kB、调控半胱天冬氨酸蛋白酶通路、抑制基质金属蛋白酶的表达、影响血管新生和阻断肿瘤转移等[14]。

4 利水渗湿药

香加皮 提取物对体外肿瘤细胞的增殖有显著抑制作用，醇提物强于水提物，与阻滞肿瘤细胞周期和诱导凋亡有关[15]。香加皮三萜类化合物对胃癌、肝癌、乳腺癌都有较好的增殖抑制作用，对食管癌细胞的体外抑制效果也很明显，可抑制NMBA诱导大鼠癌前病变形成的免疫调节作用，其机制与其下调外周血 CD4+CD25+Tr细胞比例及Foxp3 mRNA表达水平；与抑制大鼠免疫系统产生Th2类细胞因子，促进Th1类细胞因子有关[16]。

5 温里药

5.1 吴茱萸 吴茱萸碱抑制肿瘤细胞生长，引起细胞周期阻滞于G2/M期或G0/G1期，并改变细胞周期相关蛋白的表达；另能通过多条信号通路，如依赖于caspase、凋亡诱导因子(AIF)或通过核因子 kB(NF-kB)、P38 MAPK/ERK等通路诱导细胞凋亡、坏死，从而提高肿瘤细胞的死亡率；在体外抑制肿瘤细胞合成血管内皮生长因子及与血管生成相关的多种酶的活化，从而抑制血管生成，并在体内体外抑制肿瘤细胞的浸润和转移[17]。

6 理气药

6.1 川楝子 川楝素通过诱导细胞分化及凋亡具抗肿瘤作用[18]。

7 活血药

7.1 马钱子 广泛用于各种肿瘤，成为研究的热点。除有直接的抗肿瘤作用外，还能预防肿瘤的转移。含多种化学成分，现研究主要集中在马钱子碱和番木鳖碱上，其他成分研究较少[19]。

7.2 水蛭 抗肿瘤作用较显著，通过其体外抗凝作用抑制恶性肿瘤的转移或诱导肿瘤细胞凋亡来实现。主要成分是水蛭素，能防止肿瘤细胞的转移且复方水蛭素有明显的体内外抗肿瘤作用[20]，在治疗消化道肿瘤方面已取得了较好的临床疗效[21]。

7.3 斑蝥 斑蝥素可抑制癌细胞的核酸和蛋白质合成，刺激骨髓，引起白细胞升高，降低癌激素水平及影响癌细胞核酸代谢，彻底杀死癌细胞。对治疗原发性肝癌疗效显著优于手术治疗或放疗，对乳腺癌、食管癌、肺癌、贲门癌、肠癌等也有一定疗效[22]。

8 化痰止咳平喘药

8.1 半夏 生物碱对人肝癌细胞 Bel-7402生长有一定抑制作用，可诱导其凋亡，其机制为上调 Bax和下调Bcl-2[23]。

8.2 天南星 醇提物对体内移植的小鼠肉瘤株(S180)和小鼠肝癌细胞株(H22)有显著的抑制肿瘤增殖活性作用，但对小鼠脾细胞增殖无抑制作用，相反在体外实验中大剂量对脾细胞增殖有促进作用，因此推测醇提物是通过增强机体免疫力来实现其抗肿瘤作用的[24]。

8.3 白附子 水煎剂在体内有显著的抗肿瘤作用，能提高荷瘤小鼠脾指数，显著降低瘤重，明显下调瘤组织P53基因的表达[25]。

8.4 皂荚 提取物能增强小鼠肝癌细胞 Smad4基因的表达和下调小鼠肝癌细胞Smad7基因的表达[26]。

8.5 黄药子 常用单味、复方、注射液、药酒、片剂、丸等制剂治疗多种恶性肿瘤[27]。石油醚提取物具有显著的抗肿瘤活性，与直接的细胞作用有关。石油醚提取物抑制肿瘤腹水生长作用强于乙醇提取物，而水提取物有一定的促生长作用。石油醚提取物能显著延长小鼠存活期，低降肿瘤腹水生成量和肿瘤细胞存活率，用药后肿瘤细胞再次传代，肿瘤腹水的形成时间显著延长[28]。

9 平肝息风药

9.1 全蝎 蝎毒多肽提取物在体内外有显著的抗肿瘤作用，可干预肺癌免疫逃逸，与减少肿瘤微环境中VEGF，TGF-fll和IL－10的表达，增加DC共刺激分子CD80，CD86的表达有关[29]。蝎毒有效成分较其它化疗药物的不良反应小，不抑制机体的免疫功能，甚至增强免疫功能，对人直肠腺癌细胞有显著抑制作用，而腺癌细胞对化疗和放疗不敏感等。但其抗肿瘤的确切机制，药代动力学及药物最佳应用途径、剂量等方面仍需进一步研究[30]。

9.2 蜈蚣 两种提取物(CE、CA)均可在小鼠体内抑制宫颈肿瘤的生长，通过Bax和Caspase-3介导的线粒体信号转导途径诱导肿瘤组织凋亡机制可能参与了其体内抗肿瘤效应[31]。

10 其他

10.1 雄黄 单味或复方制剂用于血液系统及部分实体瘤，取得了可喜的成果，特别是在白血病方面疗效显著[19]。

10.2 蛇床子 有直接的抑瘤作用，有抗突变活性，逆转肿瘤多药耐药性，以及免疫增强作用等[32]。

10.3 蟾酥 有确切的抗肿瘤活性，可诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞的分化，逆转耐药性，抑制肿瘤血管形成及增强免疫[33]。

10.4 木鳖子 醇提物体外对人肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用，与阻滞肿瘤细胞周期和诱导凋亡有关[34]。

10.5 壁虎 其抗肿瘤的部分作用可能通过诱导肿瘤细胞的凋亡及抑制肿瘤血管的生成而实现[35]。

通过文献疏理，发现有毒中药有着确切的抗肿瘤作用，不仅对肿瘤细胞有直接的杀伤作用，阻滞肿瘤细胞周期和诱导凋亡，而且还可调节机体免疫。目前研究剂型除传统汤剂、丸剂外，亦有注射剂，多集中于中药单体，且取得了可喜的成果，复方研究较少。大多数研究成果并未得到广泛承认，还远远不能满足临床需要，除在恶性血液病如白血病中取得了一定的突破以外，在实体肿瘤方面还没有更大的突破[36]。今后宜将有毒中药抗肿瘤作用研究深入细化，明确其最佳应用途径、剂量、运用时间等内容，并加强对复方的研究，以提高临床抗肿瘤效价。

[1]焦河玲,姚锐,邓虹珠.苦豆子总碱抗肿瘤作用的实验研究[J].时珍国医国药,2011,9:2168-2169.

[2]林云华,钱晓萍,刘宝瑞.中药重楼及其化学成分抗肿瘤作用研究进展[C].石远凯.第三届中国肿瘤内科大会教育集暨论文集,北京:中国协和医科大学出版社,2009:494-495.

[3]刘广遐,王婷婷,胡文静.重楼醇提物对恶性胸腹水中原代肿瘤细胞的抗肿瘤作用[J].实用老年医学,2008,2:101-104.

[4]朱丽丽,李惠芬.重楼皂苷对 SGC-7901细胞增殖抑制及诱导凋亡的实验研究[J].时珍国医国药,2009,6:1501-1502.

[5]高超,刘嘉.肿瘤多药耐药逆转中药活性成分的研究进展[J].西南国防医药, 2011,21(4):446-448.

[6]单保恩,梁文杰,任凤芝,等.中药北豆根抗肿瘤活性的体外实验[J].癌变·畸变·突变,2004,5:293-295.

[7]姚仲青,朱虹,王光凤.山豆根总生物碱抗肿瘤作用的初步研究[J].南京中医药大学学报,2005,4:253-254.

[8]姚晶萍,倪延群,王莹威.芫花根总黄酮抗肿瘤活性的研究[J].首都医药,2011,14:19-22.

[9]李英霞,孙兆祥,李岩.毒性中药千金子研究概况[J].中华中医药杂志,2008,7:614-616.

[10]张书勤,薛存宽,何学斌.千金子提取物体外抗肿瘤作用的实验研究[J].中国药师,2010,10:1443-1445.

[11]曾瑾,罗霞,江南.生川乌水煎液抗肿瘤作用的实验研究[J].四川大学学报(自然科学版),2007,6:1344-1348.

[12]黄晓春,刘晋祎,周燕虹.昆明山海棠总生物碱对人结肠癌 HCT116细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响[J].免疫学杂志,2009,5:547-549,553.

[13]董志华.雷公藤甲素的抗肿瘤活性研究[J].实用临床医药杂志,2011,1:36-38.

[14]刘媛,陈燕,张纯.雷公藤内酯醇抗肿瘤作用的机制[J].临床血液学杂志,2010,1:57-59.

[15]张静,单保恩,刘刚叁.香加皮提取物抗肿瘤活性的研究[J].癌变·畸变·突变,2006,2:108-111.

[16]王丽芳,卢安,孟凡茹.香加皮三萜类化合物对实验性大鼠食管癌的阻断作用及机制[J].肿瘤防治研究,2012,1:23-27.

[17]张醇,梁华平.吴茱萸碱抗肿瘤活性研究进展[J].中国新药杂志,2010,17:1558-1562.

[18]王小娟,刘妍如,肖炳坤.川楝素抗肿瘤作用机制研究进展[J].科学技术与工程,2011,2:281-285.

[19]徐德国,王明艳.几种抗肿瘤药物研究进展[J].中医学报,2011,12:1411-1414.

[20]袁华,陈建真.水蛭抗肿瘤作用的研究概况[J].牡丹江医学院学报,2009,30(2):87-89.

[21]汪加春,管山宏,马效光.活血化瘀中药抗肿瘤血管新生的研究[J].中国中医基础医学杂志, 2001,12(7):186.

[22]叶吉明,龚汉明.中药毒性的探讨[J].中国实用医药,2011,6(1):249-251.

[23]陈芳,唐瑛,文晔.半夏生物碱对人肝癌Bel-7402细胞增殖及凋亡的影响[J].中国比较医学杂志,2010,10:84.

[24]张志林,汤建华,陈勇.中药天南星醇提物抗肿瘤活性的研究[J].陕西中医, 2010,31(2):242-243.

[25]朱耀寰,迟相林.白附子抗肿瘤作用研究.中药药理与临床,2006,8(30):122-123.

[26]杜进军,张赤志,许汉林.皂荚提取物对肝癌细胞小鼠Smad4及Smad7基因调控的影响[J].中西医结合肝病杂志,2010,3:164-165,177.

[27]林芳,华碧春.中药黄药子抗肿瘤作用研究现状[J].亚太传统医药,2011,7(10):183-184.

[28]喻泽兰,刘欣荣,Michael McCulloch.黄药子抗肿瘤活性组分筛选及作用分析[J].中国中药杂志,2004,6:74-78.

[29]徐林,张维东,王兆朋.蝎毒多肽提取物对小鼠 Lewis肺癌免疫逃逸的影响[J].中国中医药杂志,2010,35(17):2324-2327.

[30]施小妹,吴发玲,李响.蝎毒抗肿瘤作用机制研究新进展[J].西北药学杂志,2010,25(3):235-237.

[31]周永芹,韩莉,刘朝奇.蜈蚣提取物对小鼠宫颈肿瘤生长的影响及其作用机制的实验研究[J].中药材,2011,6:859-864.

[32]周则卫,刘培勋.蛇床子化学成分及抗肿瘤活性的研究进展[J].中国中药杂志,2005,17:1309-1313.

[33]刘俊珊,张冬梅,栗原博.蟾酥及其活性成分抗肿瘤作用研究进展[J].国际药学研究杂志,2009,2:115-120.

[34]赵连梅,韩丽娜,单保恩.木鳖子提取物体外抗肿瘤活性的初步研究[J].癌变·畸变·突变,2010,1(30):19-23.

[35]刘菲,王建刚,席守民.中药壁虎抗肿瘤作用的实验研究[J].时珍国医国药,2008,19(4):957-959.

[36]伏晓.由砷剂的研究看抗肿瘤中药的研究方向[J].辽宁中医杂志,2009,36(6):1001-1002.