睾丸及附睾免疫环境与男性生殖

朱伟伟 韩代书

睾丸及附睾免疫环境与男性生殖

朱伟伟 韩代书＊

（中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学系，北京100005）

生精细胞在发育成熟过程中产生大量抗原性蛋白，但在睾丸内并不引起免疫反应；另一方面，一些机体系统性免疫反应可以破坏男性生育能力。这些现象的调控机理是男性生殖领域广泛关注的重要问题，对这些问题的深入认识可能为预防及治疗由炎症引起的男性生育障碍提供新线索。睾丸是精子发生的场所，而附睾是精子成熟的器官，二者均会发生影响男性生育能力的免疫反应。然而睾丸和附睾中的免疫反应存在很大区别，睾丸具有较强的免疫豁免能力，附睾比睾丸易发生免疫反应，附睾内的精子比睾丸中的生精细胞更容易被免疫系统损伤。而且离睾丸越远的附睾区域，产生的炎症反应及其对生殖的影响越大。深入研究其调控机制将有助于揭示男性生殖系统特殊的免疫环境。

睾丸；附睾；炎症；男性生殖

1.感染与炎症对男性生育能力的影响

睾丸与附睾中的免疫反应与男性生殖密切相关［1］。在发达国家，高达10%的男性不育与炎症或自身免疫有关，主要包括精子抗体的产生、睾丸炎、附睾炎和附睾-睾丸炎［2］。而在卫生条件较差，教育水平较低的发展中国家，免疫导致不育的比例要高的多［3］。据世界卫生组织估计，全球3%的男性受到生殖道感染的困扰［4］。另外，约有1%的男性出现轻度、但难以治疗的阴囊或会阴疼痛，对抗生素不敏感，可能是由非感染性的局部炎症引起［5］。而且，炎症与免疫因素可以影响睾丸癌的发病率、严重程度和发展进程。

附睾炎是最常见的阴囊内炎症，而且是泌尿科咨询的主要病因。在美国1.5亿的男性中，每年大约有60万的附睾炎病例被国家卫生研究所（NI H）记录在案［6］。急性附睾炎通常是由尿道病原体逆行或性传播细菌感染造成的，多发于具有正常免疫能力的成年人；次要病因是全身性细菌或病毒感染，易发于儿童或免疫缺陷的个体。非感染性附睾炎可有多种诱因，如外伤、应急反应、输精管切除、尿液回流、肿瘤及自身免疫病等。值得关注的是，附睾炎的发生率显著高于睾丸炎，并且睾丸炎又多以附睾-睾丸炎的形式存在［7］。

与附睾炎不同，单纯的睾丸炎是由血液循环中的病原体导致的，通常是病毒、分枝杆菌和某些寄生虫。非感染性睾丸炎的病因包括创伤、输精管肿瘤和自身免疫疾病［8-11］。睾丸炎和附睾炎的发生率和起因是有着显著差异的，这种差异可能源于睾丸与附睾内部不同的免疫环境。

2.系统性炎症疾病对睾丸和附睾的影响

许多系统性炎症疾病可以损伤男性生育功能，但对其机理认识的很少［12］。目前关于系统性炎症对生殖影响的研究主要利用细菌脂多糖（LPS）诱导全身或局部炎症的实验动物模型。炎症反应最明显的影响是抑制雄激素的合成以及诱导分泌多种炎症因子。虽然雄激素减少不能完全解释系统性炎症对精子发生的损伤，但雄激素的减少对机体全身都有危害［13，14］。

感染与炎症不仅会抑制类固醇生成，而且越来越多的证据表明它们可以直接作用于生精上皮［15］。在感染期间，病原体相关分子模式可以通过识别特异的模式受体激活炎症及免疫反应。Toll样受体（TLR）是研究得较多的模式识别受体，可识别多种病原体模式分子，包括脂多糖、细菌脂肽、肽聚糖及核酸［16］。TLR主要表达于免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞），某些成员也广泛表达于组织特异性的非免疫细胞，特别是容易接触病原体的组织中。目前在哺乳动物中发现了13个TLR成员（TLR1-13），TLR在睾丸与附睾中的表达及其与该组织功能的关系已开始受到关注［17］。多数TLR成员表达于睾丸与附睾中［18］。小鼠睾丸中的多种细胞都表达TLR，小鼠Sertoli细胞表达TLR2-TLR6，并可被其相应配体激活［19-22］。大鼠 Sertoli细胞也表达相似的TLR［19］。最近发现小鼠Leydig细胞以及部分生殖细胞表达TLR，并可以启动睾丸天然免疫反应［23，24］。TLR被激活后，可诱导细胞分泌多种炎症因子，包括 TNF-α、IL-6及干扰素，这些细胞因子可通过直接杀伤病原体及调节免疫反应来抵抗病原体。在生理状态下，这些细胞因子处于较低水平，对精子发生过程中细胞间的相互作用起重要调节作用，它们能够调控生精细胞的有丝分裂和减数分裂、Sertoli细胞骨架和细胞间连接，还可调控生精上皮周期中Sertoli细胞的功能。因此，系统性炎症的致病分子、细胞因子或其他炎症分子进入睾丸后，可以影响Sert oli细胞和生精细胞的正常功能，进而导致精子发生紊乱。

TLR不仅存在于睾丸中，而且表达于整个生殖道上皮中，包括附睾，TLR在附睾中的表达具有区段特异性［25］。尽管在附睾中检测到了多数TLR，但它们在附睾上皮中能否被其配体激活而发挥功能，目前还缺乏了解。除了TLR4，附睾中其它的TLR能否被激活还未见报道。与睾丸相比，目前对于附睾上皮炎症反应及系统炎症对附睾功能影响的研究相对较少。对大鼠腹腔注射LPS可以造成全身炎症，激活附睾中核转录因子（NF-κB），诱导一些炎症因子表达，但是附睾整体形态在光镜水平并没有明显变化［14，26］。然而，直接注射LPS进入附睾头部可导致局部炎症反应、附睾上皮损伤和精子活力降低［27］。金黄色葡萄球菌感染体外培养的大鼠附睾尾部上皮可激活NF-κB和 MAPK P38，诱导IL-1β、TNF-α和 TLR2 表达［28］。上述研究表明，感染和炎症可通过抑制睾酮合成和直接影响睾丸与附睾上皮细胞的功能来干扰生育能力。

3.睾丸和附睾上皮的结构

虽然睾丸和附睾具有相似的基本结构组织：即由不同成分的上皮及管周细胞层组成的管状结构，以及包含血管与淋巴的间质组织，但它们的显微结构有着很大差异，除了直细精管和睾丸网，睾丸的生精上皮都是由Sertoli及生殖细胞组成，Sertoli细胞为生精细胞的发育提供营养。但附睾管上皮是由多种细胞组成的，包括主细胞、亮细胞、基底细胞和晕细胞等。附睾中的精子都位于管腔内，对上皮的依赖性较睾丸中的生精细胞要小。睾丸中曲细精管基底部围绕着一层肌样细胞，这些肌样细胞与Sertoli细胞相互接触，但附睾管周围是典型的平滑肌［29］。虽然睾丸和附睾间质都含有结缔组织，但睾丸间质包含大量可分泌雄激素的Leydig细胞和驻留巨噬细，而附睾间质主要由成纤维细胞组成，含有少量巨噬细胞［30］。

睾丸中存在有效的血睾屏障，由位于Sertoli细胞间基底部的紧密连接形成，严格调节大分子与细胞的转运，为精子发生提供必要的微环境，防止免疫细胞及抗体进入曲细精管管腔。相比之下，附睾的屏障功能较弱，由位于上皮细胞顶端的连接形成，免疫细胞普遍存在于上皮细胞间，因此，附睾的免疫环境更类似于其他粘膜组织。

4.免疫细胞在睾丸和附睾中的分布

生理状态下，睾丸的免疫细胞只存在于白膜、间质和管周区域，主要包括驻留的巨噬细胞，少量树突状细胞及淋巴细胞［31］。其中，驻留巨噬细胞炎症活性降低，合成较多的免疫抑制细胞因子（如TGF-β和IL-10），在受到刺激时，表现为免疫调节巨噬细胞的特征，适应于睾丸免疫豁免环境［30］。睾丸内树突状细胞的功能还缺乏明确认识，但已有的研究表明，树突状细胞协同驻留巨噬细胞和免疫调节T细胞共同营造睾丸的免疫豁免环境［32］。睾丸中的淋巴细胞主要为CD8＋细胞毒细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）［33］。

附睾的免疫细胞分布于附睾的各个区域，但位于附睾头部的免疫细胞数量普遍比位于尾部的多［34］。巨噬细胞和淋巴细胞通常位于附睾上皮及间质中，其中位于上皮的称为晕细胞。巨噬细胞是附睾中主要的免疫细胞，主要分布在间质和管周区。间质巨噬细胞表达MHCⅡ类抗原，而上皮巨噬细胞大多不表达。附睾间质中CD4＋细胞多于CD8＋细胞，而附睾上皮中CD8＋细胞占主导。由于免疫细胞在附睾中的特殊分布，附睾中精子接触免疫细胞的机会更大，对精子的影响也比较大［35］。最新的研究表明树突状细胞是附睾上皮的主要特征。树突状细胞在上皮基底区形成一个密集网络，并延伸至上皮顶端紧密连接。这些树突状细胞表达正常的表面抗原提呈分子，在体外具有抗原提呈能力，在附睾免疫调控过程中行使重要功能［36］。

5.睾丸的免疫豁免

睾丸是一个典型的免疫豁免组织。精子发生过程中生殖细胞合成大量具有抗原性的分子，然而它们在睾丸内并不引起免疫反应。尽管睾丸中存在一个广泛有效的局部淋巴循环淋巴结，并包含大量抗原呈递细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和T细胞，但睾丸间质能够支持同种移植物和异种移植物长期甚至无限期存活［37］。睾丸免疫豁免的确切机制尚未明确，但可以确定是由睾丸特异性免疫调节决定的［38］。一般认为，睾丸免疫豁免存在的目的是保护发育中的生精细胞，使其免遭机体免疫系统的攻击。

6.睾丸和附睾的免疫调节

要了解免疫豁免如何维持，必须认识获得性免疫是如何调节的。免疫系统区分外来抗原和自身抗原的能力依赖于诱导耐受。这包含中枢耐受，即清除胸腺和骨髓中针对自身抗原的T细胞和B细胞［39］。中枢耐受是在出生前或围产期左右建立的，早于主要的生精细胞抗原出现。而外周耐受需维持整个生命过程，依赖于抗原呈递细胞和T细胞相互作用，缺少细胞间必要的刺激信号，产生免疫抑制调控因子、配体、白细胞亚群［40］。这种相互作用可导致抗原特异性T细胞清除，并产生免疫抑制性抗原特异性T细胞亚群，如CD4＋CD25＋调节性T细胞（Treg）或CD8＋抑制性 T细胞［41］。而且，免疫反应趋向于Ⅰ型辅助细胞（Th1）介导的细胞免疫，主要引起移植排斥反应。也可趋向于Ⅱ型辅助细胞（Th2）介导的体液免疫，减弱细胞免疫。一般认为，Th2细胞或选择性激活巨噬细胞与免疫豁免和耐受相关［42］。

Sertoli细胞对维持睾丸的免疫豁免发挥关键作用。Sertoli细胞本身具有免疫抑制功能，可以在种内及种间成功移植到多种组织中［43］。在共移植实验中，Sertoli细胞还可以保护共移植物免遭机体排斥。Sertoli细胞能够表达包括Fas配体和负调控共刺激配体B7-H1诱导抗原特异性T细胞凋亡［44，45］。最近的一项研究表明，色氨酸代谢酶-IDO，能够抑制T细胞介导的自身免疫反应并增强Treg细胞的功能，而一旦该酶活性被阻断，Sertoli细胞就失去保护共移植物的作用［46］。此外，Sertoli细胞能够产生补体抑制剂抑制炎症反应，分泌颗粒酶B抑制剂进而削弱细胞毒性T细胞功能［47］。另外，Sertoli细胞分泌几种TGF-β家族的免疫调控细胞因子，比如actin A，可以促进巨噬细胞和T细胞转向Ⅱ型反应，而且TGF-β1与Sertoli细胞促进移植存活的功能密切相关［48］。

睾丸免疫调节机制还有很多，其中包括在睾丸上皮表达非经典MHC分子、人类白细胞抗原HLA-G和HLA-E，它们都能够抑制T细胞和NK细胞的功能［49］。研究发现在自身免疫性睾丸炎模型中内源性的IL-10升高，能够抑制炎症反应，减少小鼠的生精损伤［32，50］。另外，具有生物活性的脂类成分也可以调节睾丸免疫反应。大多数睾丸细胞可以产生前列腺素，其中前列腺素D、E、I和血栓素A，都具有抗炎和免疫抑制功能［51］。

与睾丸相比，对附睾的免疫调节及耐受诱导机制了解的很少。分布于附睾上皮或管周间质中的巨噬细胞和树突状细胞，在维持精子抗原的耐受中，起到至关重要的作用。目前在附睾中并未发现与Sertoli细胞具有类似功能的细胞。

7.免疫反应对精子的影响

睾丸和附睾中的免疫反应存在很大区别。梗阻性无精子、先天输精管缺失、后天输精管结扎术后患者产生精子自身抗体，且离睾丸越远的部分，受精子抗体损伤越大。精子抗体，在附睾尾部约占66%至100%，而在睾丸网和头部几乎不存在［52］。另外，在附睾上皮内，离睾丸越近，巨噬细胞和树突状细胞聚集越多［36，53］。这一现象说明睾丸可以影响相近附睾的免疫环境，且这一影响沿附睾管逐渐减弱。自身免疫调节因子（AIRE）在维持中枢耐受中起重要作用。AIRE基因敲除小鼠，睾丸功能表面上正常，但生育能力降低，产生精子抗体，且附睾间质内长时间发生淋巴细胞浸润［54］。这些结果说明在中枢耐受缺失模型中，附睾比睾丸更易受炎症和自身免疫损伤。

输精管结扎术通常会导致精子抗体的形成，这是由于精子滞留和生殖管道内压增加，进而加速精子的原位降解、上皮破裂、精子肉芽肿形成和精子抗原暴露于免疫系统，在输精管切除的部位尤其严重［55］。不同物种间输精管结扎后睾丸炎发生率存在很大差别：睾丸炎在猴子、豚鼠、兔与某些品系的大鼠和小鼠中很常见，但在人群中很罕见［9］。输精管结扎后附睾发生炎症细胞浸润，巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞较多聚集在间质和管周区域［56］。

综上所述，虽然自身免疫性睾丸炎和附睾炎确切的发病机制尚不完全清楚，但是不管是生精细胞抗原直接暴露、免疫耐受缺失还是移植精子抗原活化T细胞，机体常优先发生附睾炎。而单纯的睾丸炎只有在特定的遗传背景下或更强烈的主动免疫条件下才发生。附睾上皮中抗原递呈细胞的功能，还有待深入研究。

8.睾丸和附睾中的天然免疫

睾丸和附睾中的获得性免疫水平应尽量降低以减少对生精细胞抗原的反应，这些组织中的天然免疫在防止感染和肿瘤中起着更重要的作用。如前所述，睾丸天然免疫是经模式识别受体介导，主要由巨噬细胞防御来自血液循环、Sertoli细胞负责防御来自生殖道的病原体。天然免疫细胞如巨噬细胞、NK细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞位于间质组织，当通过生殖管道逆行感染大鼠，或将活的大肠杆菌直接注入小鼠曲细精管，都能导致生精上皮淋巴细胞浸润，尤其是嗜中性粒细胞，最终造成生精上皮永久损伤［57］。然而，尿道细菌可以抑制大鼠睾丸内巨噬细胞和Sertoli细胞 NF-κB的活化，发挥抗病毒作用［19］。睾丸需要精确调节抵抗感染的炎症反应，以降低精子损伤。

天然免疫在附睾中的情况有所不同：淋巴细胞可以进入附睾上皮，与腔内感染密切接触。上皮中的巨噬细胞和CD8＋细胞（可能还包括CTL和Treg细胞）保护附睾防御感染。经由输精管注射大肠杆菌到成年小鼠附睾可使附睾间质、管周、上皮的巨噬细胞和CD8＋淋巴细胞数量和活性增加［58］。附睾天然免疫的一个重要机制是β防御素的产生。防御素是一种带正电的小肽，能够在病原体膜上形成多聚孔，从而杀灭细菌、真菌、寄生虫和一些包膜病毒［59］。大多数上皮细胞包括睾丸和附睾的上皮细胞，都能够产生β防御素，但存在大量附睾特有的防御素，并且分布在不同区域［60］。通常，上皮防御素是由TLR受体激活或炎症细胞因子刺激产生的，但最近的一项研究发现细菌脂多糖可以降低某些附睾防御素的水平［27］。这些附睾肽的确切功能是将来研究的重点。

9.结论与展望

睾丸和附睾中的免疫反应均与男性生育相关，但二者存在着许多差异。睾丸能够为精子提供有效的外周耐受环境，但附睾缺乏此环境；另外，睾丸的血睾屏障和主动免疫抑制功能比附睾强，这些也许可以解释在机体遭遇外伤、感染或免疫激活后附睾更易受到炎症反应的损伤。

目前，人们对睾丸天然免疫和获得性免疫的调节机理认识很少，对附睾中的免疫反应，研究的更少。而且，附睾比睾丸更易受到炎症反应的损伤，附睾内的精子相比睾丸中的精子更易受到免疫系统的破坏，因此对于附睾免疫的研究亟待深入。以下几方面的问题值得特别关注：1）附睾中免疫细胞的表型与功能；2）天然免疫信号通路在维持附睾正常生理功能及病理产生的作用机理；3）附睾组织特异细胞的免疫调节功能。对这些问题的深入研究可进一步揭示睾丸与附睾中的免疫反应与男性生殖的关系，并可能为相关疾病的预防与治疗提供新的线索。

［1］Hedger MP.Immunophysiology and Pathology of Infla mmation in the Testis and Epididy mis.Jour nal of andrology，2011，32：625

［2］R DG，M CG，Weidner W，et al.EAU guidelines on male infertility.Eur Urol，2005，48：703-711

［3］Ek were P.Immunological infertility a mong Nigerian men：incidence of circulating antisper m auto-antibodies and so me clinical observations：a preli minary report.British jour nal of urology，1995，76：366-370

［4］AbouZahr C，Vaughan JP.Assessing the burden of sexual and reproductive ill-health：questions regar ding the use of disability-adjusted life years.Bull World Health Or gan，2000，78：655-666

［5］Naricula m J，Minhas S，Freeman A，et al.A review of the efficacy of surgical treat ment f or and pathological changes in patients with chronic scrotal pain.BJU Int，2007，99：1091-1093

［6］Tr ojian T H，Lishnak TS，Hei man D.Epididy mitis and orchitis：an overview.Am Fam Physician，2009，79：583-587

［7］Krieger JN.Epididy mitis，orchitis，and related conditions.Sex Trans m Dis，1984，11：173-181

［8］Salo mon F，Sare maslani P，Hedinger CE，et al.I mmune co mplex orchitis in infertile men.Immunoelectron microscopy of abnor mal basement me mbrane structures.Lab Invest，1982，47：555-567

［9］Flickinger CJ.The effects of vasecto my on the testis.N Engl J Med，1985，313：1283-1285

［10］Pannek J，Haupt G.Orchitis due to vasculitis in autoi mmune diseases.Scandinavian jour nal of r heu matology，1997，26：151-154

［11］Vitolo U，Ferreri AJ，Zucca E.Pri mar y testicular ly mpho ma.Crit Rev Oncol Hematol，2008，65：183-189

［12］Baker H W.Reproductive effects of nontesticular illness.Endocrinol Metab Clin Nort h Am，1998，27：831-850

［13］O＇Bryan MK，Schlatt S，Hedger MP，et al.Bacterial lipopolysaccharide-induced infla mmation co mpr o mises testicular f unction at multiple levels in vivo.Endocrinology，2000，141：238-246

［14］Liew SH，Meachem SJ，Hedger MP.A stereological analysis of the response of sper matogenesis to an acute infla mmatory episode in adult rats.J Androl，2007，28：176-185

［15］O＇Bryan MK，Hedger MP.Infla mmatory net wor ks in the control of sper matogenesis ：chronic infla mmation in an i mmunologically privileged tissue？Adv Exp Med Biol，2008，636：92-114

［16］Kawai T，Akira S.The r ole of patter n-recognition receptors in innate i mmunity：update on Toll-like receptors.Nat Immunol，2010，11：373-384

［17］Hedger MP.Toll-like receptors and signalling in spermatogenesis and testicular responses to inflammation-a perspective.J Reprod Immunol，2011，88：130-141

［18］Palladino MA，Johnson TA，Ojha P，et al.Members of the Toll-like receptor family of innate i mmunity pattern-recognition receptors are abundant in the male rat reproductive tract.Biol Reprod，2007，76：958-964

［19］Bhushan S，Tchatalbachev S，Klug J，et al.Uropathogenic Escherichia coli block My D88-dependent and activate My D88-independent signaling path ways in rat testicular cells.J Immunol，2008，180：5537-5547

［20］Riccioli A，Starace D，Galli R，et al.Sertoli cells initiate testicular innate i mmune responses through TLR activation.J Immunol，2006，177：7122-7130

［21］Wu H，Wang H，Han D，et al.Expression patter ns and f unctions of toll-like receptors in mouse sertoli cells.Endocrinology，2008，149：4402-4412

［22］Sun B，Qi N，Han D，et al.Sertoli cell-initiated testicular innate i mmune response through toll-like receptor-3 activation is negatively regulated by Tyro3，Axl，and mer receptors.Endocrinology，2010，151：2886-2897

［23］Shang T，Zhang X，Han D，et al.Toll-like receptorinitiated testicular innate i mmune responses in mouse Leydig cells.Endocrinology，2011，152：2827-2836

［24］Wang T，Zhang X，Chen Q，et al.Toll-Like receptor 3-initiated antiviral responses in mouse male ger m cells in vitro.Biology of Reproduction，2012，86（4）：106

［25］Palladino MA，Savarese MA，Plaska D，et al.Localization of Toll-like receptors on epididy mal epithelial cells and sper matozoa.Am J Reprod Immunol，2008，60：541-555

［26］Rodrigues A，Queiroz DB，Avellar MC，et al.Activation of toll-like receptor 4 ［TLR4］by in vivo and in vitro exposure of rat epididy mis to lipopolysaccharide fro m Escherichia Coli.Biol Reprod，2008，79：1135-1147

［27］Cao D，Li Y，Yang R，et al.Lipopolysaccharide-induced epididy mitis disr upts epididy mal beta-defensin expression and inhibits sper m motility in rats.Biol Re-prod，2010，83：1064-1070

［28］Zhao YT，Guo JH，Zhou WL，et al.Innate i mmune responses of epididy mal epithelial cells to Staphylococcus aureus infection.Immunol Lett，2008，119：84-90

［29］Skinner MK，Tung PS，Fritz IB.Cooperativity bet ween Sertoli cells and testicular peritubular cells in t he production and deposition of extracellular matrix co mponents.J Cell Biol，1985，100：1941-1947

［30］Hedger MP.Macrophages and the i mmune responsiveness of the testis.J Reprod Immunol，2002，57：19-34

［31］el-Demiry MI，Hargreave TB，Chishol m GD，et al.Immunoco mpetent cells in hu man testis in health and disease.Fertil Steril，1987，48：470-479

［32］Rival C，Guazzone VA，von Wulffen W，et al.Expression of co-sti mulatory molecules，chemokine receptors and proinflammatory cytokines in dendritic cells fro m nor mal and chronically inflamed rat testis.Mol Hu m Reprod，2007，13：853-861

［33］Hedger MP，Meinhar dt A.Local regulation of T cell nu mbers and ly mphocyte-inhibiting activity in the interstitial tissue of the adult rat testis.J Repr od Immunol，2000，48：69-80

［34］Flickinger CJ，Bush LA，Herr JC，et al.Distribution of leukocytes in t he epitheliu m and interstitiu m of f our regions of t he Lewis rat epididy mis.Anat Rec，1997，248：380-390

［35］Cooper TG，Yeung CH，Robaire B，et al.Rebuttal of a role for the epididy mis in sper m quality control by phagocytosis of defective sper m.J Cell Sci，2002，115：5-7

［36］Da Silva N，Cortez-Reta mozo V，Reinecker HC，et al.A dense net work of dendritic cells populates the murine epididy mis.Reproduction，2011，141：653-663

［37］Whit more WF，Gittes RF.Intratesticular grafts：the testis as an exceptional i mmunologically privileged site.Trans Am Assoc Genitourin Surg，1978，70：76-80

［38］Meinhar dt A，Hedger MP.Immunological，paracrine and endocrine aspects of testicular i mmune privilege.Mol Cell Endocrinol，2011，335：60-68

［39］Liston A，Lesage S，Goodnow CC，et al.Aire regulates negative selection of or gan-specific T cells.Nat Immunol，2003，4：350-354

［40］Mueller DL.Mechanis ms maintaining peripheral tolerance.Nat Immunol，2010，11：21-27

［41］Toda A，Piccirillo CA.Develop ment and f unction of naturally occurring CD4＋CD25＋regulatory T cells.J Leukoc Biol，2006，80：458-470

［42］Martinez FO，Sica A，Locati M，et al.Macrophage ac-tivation and polarization.Front Biosci，2008，13：453-461

［43］Mital P，Kaur G，Duf our JM.Immunoprotective sertoli cells：making allogeneic and xenogeneic transplantation feasible.Reproduction，2010，139：495-504

［44］Dal Secco V，Riccioli A，Filippini A，et al.Mouse Sertoli cells display phenotypical and f unctional traits of antigen-presenting cells in response to interferon ga mma.Biol Reprod，2008，78：234-242

［45］Bellgrau D，Gold D，Selawry H，et al.A role for CD95 ligand in preventing graft rejection.Nature，1995，377：630-632

［46］Fallarino F，Luca G，Calvitti M，et al.Therapy of experi mental type 1 diabetes by isolated Sertoli cell xenografts alone.J Exp Med，2009，206：2511-2526

［47］Sipione S，Si mmen KC，Lord SJ，et al.Identification of a novel hu man granzy me B inhibitor secreted by cultured sertoli cells.J Immunol，2006，177：5051-5058

［48］Hedger MP，Winnall WR，de Kretser DM，et al.The regulation and f unctions of activin and follistatin in infla mmation and i mmunity.Vita m Hor m，2011，85：255-297

［49］Ryan AF，Grendell RL，Golos TG，et al.A soluble isof or m of the r hesus monkey nonclassical MHC class I molecule Mamu-AG is expressed in the placenta and the testis.J Immunol，2002，169：673-683

［50］O＇Bryan MK，Gerdprasert O，Nikolic-Paterson DJ，et al.Cytokine profiles in the testes of rats treated with lipopolysaccharide reveal localized suppression of inflammatory responses.Am J Physiol Regul Integr Co mp Physiol，2005，288：R1744-1755

［51］Winnall WR，Ali U，O＇Bryan MK，et al.Constitutive expression of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 by so matic and sper matogenic cells is responsible for prostaglandin E2 production in the adult rat testis.Biol Repr od，2007，76：759-768

［52］de Kretser DM，Huidobro C，Temple-Smith PD，et al.The r ole of t he epididy mis in hu man infertility.J Repr od Fertil Suppl，1998，53：271-275

［53］Seiler P，Cooper TG，Nieschlag E，et al.Regional variation in macrophage antigen expression by murine epididy mal basal cells and their regulation by testicular factors.J Androl，1999，20：738-746

［54］Pitkanen J，Peterson P.Autoi mmune regulator：fro m loss of f unction to autoi mmunity.Genes I mmun，2003，4：12-21

［55］Alexander NJ，Tung KS.Immunological and morphological effects of vasecto my in the rabbit.Anat Rec，1977，188：339-350

［56］Nashan D，Cooper TG，Nieschlag E，et al.Presence and distribution of leucocyte subsets in the murine epididy mis after vasecto my.Int J Androl，1990，13：39-49

［57］Demir A，Tur ker P，Tarcan T，et al.Effect of experimentally induced Escherichia coli epididy mo-orchitis and ciprofloxacin treat ment on rat sper matogenesis.Int J Urol，2007，14：268-272

［58］Nashan D，Jantos C，Ahlers D，et al.I mmuno-co mpetent cells in the murine epididy mis following infection with Escherichia coli.Int J Andr ol，1993，16：47-52

［59］Selsted ME，Ouellette AJ.Ma mmalian defensins in the anti microbial i mmune response.Nat I mmunol，2005，6：551-557

［60］Com E，Bourgeon F，Evrard B，et al.Expression of anti microbial defensins in t he male reproductive tract of rats，mice，and hu mans.Biol Reprod，2003，68：95-104

R322.6

A

10.3870／zgzzhx.2012.04.022

2012-01-20

2012-05-28

国家自然科学基金资助（30971459，31171445）

朱伟伟，女（1988年），汉族，硕士研究生。

＊通讯作者（To who m correspondence should be addressed）