大肠癌肝转移的分子靶向治疗进展

徐建国 综述，张成武 审校

(1.青海大学医学院，青海 西宁 810001;2.青海大学附属医院，青海 西宁 810001)

大肠癌(colorectal cancer，CRC)是全球第3大恶性肿瘤，在我国是第5大常见肿瘤。目前，CRC的5 a生存率仅60%左右，肝转移是主要的死亡原因之一。大约40%的CRC患者最终死于癌肿转移，肝脏是最常见的转移部位，近50%的CRC患者会发生肝转移，15% ～25%的CRC患者确诊时即伴有肝转移，另有约25%的患者将来会出现异时性肝转移［1］。以手术为主的综合治疗成为CRC肝转移的规范疗法。近年来，靶向治疗成为肿瘤治疗领域重要的方法，尤其是血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和表皮生长因子受体(epidermal growthfactorreceptor，EGFR)的单克隆抗体在临床上的广泛应用，使不能切除的CRC肝转移患者受益。现就CRC的VEGFR和EGFR单克隆抗体的分子靶向治疗研究进展综述如下。

1 作用于肿瘤区域新生血管的靶向治疗

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的新生血管关系密切，肿瘤区域新生血管是肿瘤赖于生存的物质基础。VEGF在肿瘤血管形成过程中起调控作用，通过与内皮细胞表面受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙促进新生血管的形成，约50%的CRC表达并分泌VEGF［2］。因此，阻断VEGF可抑制肿瘤新生血管形成，而VEGF抗体是抗VEGF的有效手段，通过阻断VEGF与其受体结合，达到抑制肿瘤新生血管的形成。贝伐单抗是人源化的抗VEGF单抗，通过选择性抑制VEGF活性，阻断VEGF活化，抗肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长和转移。Hurwitz等［3］开展的Ⅲ期临床试验对比伊立替康+5-Fu/亚叶酸钙(IFL)方案+安慰剂或贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌疗效，将813例转移性结直肠癌患者随机给予安慰剂+IFL方案(n=411)和贝伐单抗+IFL方案(n=402)治疗，结果2组有效率分别为35%和45%(P=0.004)，中位生存期分别为15.6个月和20.3 个月(P ＜0.001)，中位进展时间分别为6.4个月和10.6 个月(P ＜0.001)，1 a生存率分别为63.4%和74.3%(P=0.001)。这些研究提示，贝伐单抗与抗肿瘤药物联合方案治疗肿瘤，可明显提高肿瘤患者生存率，显著延长患者的生存期。另外，多个临床研究［4］证实，贝伐单抗联合5-Fu为基础的化疗方案治疗晚期CRC较单纯5-Fu为基础的化疗方案有更高的有效率、更长的无进展生存期和总生存期。最重要的是，有研究［1，5］表明合理使用化疗和靶向治疗可使晚期CRC患者的中位生存期超过2 a，因此，美国FDA批准贝伐单抗联合5-Fu为基础的化疗方案用于晚期转移性CRC的一线治疗。

2 作用于肿瘤细胞的靶向治疗

EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶(TKs)受体，与外来配体结合后磷酸化，形成二聚体，激活下游信号传导机制，引起 PI3K和 MAPK通路活化，产生效应。研究［6－8］发现，高达 65% ～70%的 CRC 过表达 EGFR，且EGFR的表达与肿瘤临床分期、淋巴结受累及范围、血管浸润转移等关系密切。因此对于EGFR靶向治疗，我们可以通过阻断信号传导通路的活化，进而达到治疗目的。当前EGFR抑制剂主要有2类:作用于EGFR受体胞外区的单克隆抗体，如西妥昔单抗和帕尼单抗;阻断EGFR受体胞内酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼等，此类药物在CRC治疗中的应用较少。

抗EGFR的单克隆抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗，当EGFR未被激活时，其能结合细胞外结构域，通过封闭配体结合域来竞争受体结合，从而阻滞配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化［9－11］。其对 EGFR的靶点选择有绝对特异性，通过抑制肿瘤细胞增殖(G1期阻滞)、VEGF和诱导肿瘤血管形成、肿瘤细胞侵袭，进而增强细胞毒类药物和放疗的抗肿瘤活性。对于EGFR酪氨酸激酶域的突变，抗EGFR单克隆抗体可与其胞外域结合，但是EGFR胞外域的突变作用还不完全清楚。另外，其还有宿主免疫应答作用，通过其抗体依赖性细胞毒作用促进抗EGFR单克隆抗体的抗肿瘤活性，例如西妥昔单抗，但尚无帕尼单抗的抗体依赖性细胞毒作用的报道。抗EGFR单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用机制并不完全重叠。两者间可能有相关性。

西妥昔单抗是抗EGFR的人鼠嵌合型IgG1单抗，作为一种免疫球蛋白能引起机体免疫应答，包括抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用。西妥昔单抗能特异地和EGFR的胞外结构结合，阻断了EGF和肿瘤生长因子 α(tumor growth factor α，TGF-α)诱导的 TPK 系统的活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。西妥昔单抗能增强放、化疗的抗肿瘤效应，而且化疗药物并不影响西妥昔单抗的药物代谢动力学，使用西妥昔单抗治疗CRC是安全的。最近Lenz等［12］在多中心研究中评价了西妥昔单抗作用于EGFR阳性的转移性CRC的疗效和安全性。选取的346例患者免疫组化为EGFR表达阳性，对伊立替康、奥沙利铂及5-Fu不耐受，初始给予西妥昔单抗400 mg·m－2，随后给予每周250 mg·m－2，治疗总有效率达到12.4%，无进展生存期和总生存期分别达到1.4个月和6.6个月，发现西妥昔单抗的主要毒副反应有皮疹，82.9%的患者出现痤疮样皮疹，其中发生Ⅲ度皮疹的有4.9%，皮疹的严重程度与西妥昔单抗的治疗效果密切相关，而且疗效与EGFR的表达无关，EGFR的基因拷贝数，只与患者的总生存期有关，而与疗效和无进展生存期无关。由此可见，西妥昔单抗是治疗CRC的有效药物，且患者耐受性较好［13］。研究［14］证实，西妥昔单抗联合化疗药物的联合方案能使转移性CRC患者受益，但是只有KRAS野生型患者才能获益，而对KRAS突变型却无效。因此2010年NCCN指出:所有转移性CRC患者都应检测KRAS基因，KRAS基因突变者不应给予含EGFR单抗方案治疗。同时研究［15］表明，单独使用贝伐单抗和西妥昔单抗可以增加患者的生存期，临床上常常结合细胞毒作用药物如卡培他滨、伊立替康和奥沙利铂同时或依次治疗，可获得更好的疗效。但是在晚期CRC治疗中，在使用卡培他滨、奥沙利铂以及贝伐单抗时再给予西妥昔单抗，不仅增加患者的毒副反应，而且不会提高中位生存期［16］。

帕尼单抗是完全人源化的抗EGFR单抗，作用机制与西妥昔单抗相似，由于完全人源化，防止了人抗鼠抗体产生对患者疗效的不良影响，可作为对5-Fu、奥沙利铂或依立替康耐药的CRC三线治疗的单药疗法。在欧盟还用于治疗携带正常野生型KRAS基因的CRC患者［17］。一项Ⅲ期临床试验［18］中，选取了 176例转移性CRC患者，用帕尼单抗治疗的患者与得到良好支持治疗的患者相比，其疾病无进展生存期明显延长，还发现帕尼单抗具有很好的耐受性，最常见的毒副反应是皮疹。有研究［19］帕尼单抗联合良好支持治疗用于经标准化疗后仍然进展的转移性结直肠癌患者的疗效，与单一良好支持治疗比较发现，帕尼单抗能明显延长患者无进展生存期，两者的中位疾病无进展生存时间分别为8.0周和7.3周，经过12周随访，两者的应答率分别为10%和0%，显示出帕尼单抗良好的耐受性，皮疹、低镁血症和腹泻是最常见的毒副反应，但是没有患者发生其他严重毒副反应。

3 展望

目前，肿瘤靶向治疗的研究热点主要集中于针对肿瘤细胞表面受体和肿瘤组织血管形成2个方面。但是随着基因组学和蛋白质组学的应用，越来越多的治疗转移性CRC的分子靶点被发现，同时由于肿瘤细胞的抗药耐受性，发现新的靶向、开发多靶点靶向药物已经成为肿瘤靶向治疗领域的重要发展方向。当前基于循证医学的个体化治疗将是肿瘤治疗领域的更高阶段，靶向治疗的出现为肿瘤的个体化治疗提供了可能。

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