Th17细胞与肿瘤免疫的研究进展

李 维，曹 莉 综述;邓 凡 审校

(南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室，广东 广州 510515)

辅助性T细胞17(Helper T cells 17，Th17)是以高分泌白介素(interleukin，IL)17为特征的CD4+T细胞，可表达IL-17A、IL-17F、IL-6和 TNF-α等炎性细胞因子，在抗胞外菌感染和介导慢性炎症、自身免疫病等过程中发挥重要作用［1］。本文拟就Th17细胞及其相关细胞因子与肿瘤免疫相关进展进行综述。

1 Th17细胞的分化与调节

初始CD4+T细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T细胞执行不同的功能。初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-γ的诱导下分化为Th1细胞，分泌IFN-γ，参与细胞介导的免疫应答;在IL-4的诱导下分化为Th2细胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，参与体液免疫应答;转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) 单独诱导下分化为 Treg细胞，分泌TGF-β，参与免疫调节;在TGF-β和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应和自身免疫性疾病。在此过程中，T细胞上的相关受体分子及转录子都发挥着重要的作用。Th1、Th2、Th17和Treg细胞的发育和分化分别受转录因子 T-bet、GATA-3、孤儿核受体 γt(retinoid related orphan receptor γt，RORγt) 和 Foxp3 等的特异性调控［2］。

RORγt是 Th17细胞分化的重要转录因子。RORγt的表达受STAT3的调节。TGF-β和IL-6可通过诱导大量RORγt表达进而启动RORγt信号转导通路，促进Th17细胞的分化。IL-23可以介导STAT3磷酸化过程，使 STAT3激活从而促进 IL-17的分泌。TGF-β和IL-21共存也可促进 CD4+T细胞分化为Th17细胞，并释放IL-21。此外，IL-1、TNF-α也可以促进 TGF-β、IL-6对 Th17 细胞分化的诱导［3］。

IFN-γ可以通过抑制 TGF-β下游信号转导因子Smad3的磷酸化，从而阻断Smad3对TGF-β受体的作用，进而干扰TGF-β诱导Th17细胞分化的过程。细胞因子信号蛋白抑制分子3(suppressor of cytokine signaling proteins3，Socs3)是细胞因子依赖性的STAT3磷酸化的重要调控因子，Socs3对IL-23介导的STAT3磷酸化起着负调节作用，进而抑制Th17细胞的产生与分化。IL-2是Th17细胞分化的抑制因素，IL-2优先活化STAT5，STAT5可能通过抑制RORγt的活性来抑制Th17细胞的分化［4］。

2 Th17细胞与肿瘤免疫

Th17细胞在肿瘤中的作用尚不明确，有些学者认为Th17细胞促进肿瘤的生长，而另一些研究则表明Th17细胞通过肿瘤免疫抑制肿瘤生长［5］。肿瘤发生时患者外周血中Th17细胞水平增高，这一点可以在肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、纤维肉瘤、髓母细胞瘤等恶性肿瘤中得到印证。Sfanos等［6］发现肿瘤分化程度与Th17细胞水平在前列腺肿瘤中呈负相关。Derhovanessian等［7］证明外周血中Th17细胞水平与肿瘤恶化时间呈负相关。研究表明，在卵巢癌患者中，Th17细胞水平与患者存活率呈正相关。这些提示了Th17细胞对肿瘤的生长有一定的抑制作用。

Th17细胞是否由肿瘤微环境诱导产生或从远端组织募集到微环境中还不清楚。研究［8］发现肿瘤相关的Th17细胞是肿瘤微环境的组成部分，虽然只是很小的一部分，但高于其他免疫细胞肿瘤微环境中的水平。肿瘤相关Th17细胞与微环境中的Th1细胞、CTL细胞、NK细胞呈正相关关系，与Treg细胞呈负相关关系。Th17细胞主要通过分泌细胞因子和与其他免疫细胞相互作用来参与肿瘤免疫。

2.1 Th17细胞与IL-17 IL-17是Th17细胞分泌的主要细胞因子。IL-17不仅由Th17细胞产生，也可由肥大细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、NK细胞、中性粒细胞等产生［9］。IL-17可刺激血管内皮细胞的迁移与聚集，促进肿瘤血管生成［10］，IL-17在STAT3和其他机制的作用下促进肿瘤的生长与侵袭［11］。此外，IL-17还能促进肿瘤细胞或间质细胞分泌IL-8。IL-8除可以促进肿瘤血管形成外，还能直接促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移［12］。这些研究表明IL-17可促进肿瘤的生长与转移。在小鼠肿瘤模型中IL-17有明显的抗肿瘤作用。Xie等［13］发现，IL-17F可以通过抑制肿瘤血管形成，发挥抗肿瘤作用。Th17细胞衍生的IL-17与INF-γ的联合作用促进炎性趋化因子CXCL9和 CXCL10的产生。CXCL9和 CXCL10能趋化Th1细胞、NK细胞和 CTL细胞到肿瘤微环境中［1］，并且转染IL-17到人肿瘤细胞系中可以测得MHC-Ⅰ、Ⅱ的表达增强，从而提高了肿瘤免疫［14］。提示IL-17有肿瘤免疫的作用。

2.2 Th17细胞与Treg细胞 正常组织中Th17细胞与Treg细胞可以相互影响，且处于动态平衡。在TNF-β单独作用下初始T细胞分化成Treg细胞，但在IL-6与TNF-β的共同作用下初始T细胞分化成Th17细胞。说明IL-6抑制Treg的分化［4］。与此同时，IL-2也可通过刺激Treg细胞的分化而抑制Th17细胞的分化，来调节 Th17细胞与Treg细胞［15］。

肿瘤微环境中的Th17细胞与Treg细胞密切相关。研究表明，鼠的Treg细胞通过调节STAT3信号肽来抑制 Th17 细胞的表达［16］。Maruyama 等［17］证明在胃癌中随着癌症的发展Th17细胞与Treg细胞的比值逐渐减小。提示在肿瘤微环境中Th17细胞可能通过对Treg细胞的抑制来抑制肿瘤的生长。Bouchliou等［18］的研究表明，Th17细胞与Treg细胞的比值在实体瘤的分型上是一致的。通过抑制Th17细胞的表达来阻断Th17细胞介导的肿瘤免疫是肿瘤组织逃避机体免疫系统的有效方式。

2.3 Th17细胞与CTL细胞 在肿瘤微环境中，Th17细胞能够募集树突细胞提呈肿瘤相关抗原，并且引发保护性炎症反应来活化肿瘤特异性CD8+CTL细胞，从而增强肿瘤免疫［19］。研究表明，Th17细胞通过IL-2和pMHC刺激CD8+CTL细胞。且Th17细胞诱导的肿瘤免疫主要由Th17细胞刺激的CD8+CTL细胞来介导［20］。Tomihara 等［21］发现 B7-DC+B 细胞是通过增强Th17细胞对肿瘤特异性CD8+CTL细胞的活化来抑制肿瘤生长的。Th17细胞高效诱导肿瘤特异性CD8+CTL细胞的分化、扩增和归巢，为临床肿瘤免疫治疗提供新思路［22］。

2.4 Th17细胞与Th1细胞 肿瘤微环境中Th1细胞经常伴随Th17细胞出现，两者之间的关系还不是很明确。Damsker等［23］认为Th1细胞与Th17细胞之间的界限不明显，Th17细胞可以转化为Th1细胞。这与Th17细胞的可塑性有关，在不同的免疫环境下，Th17细胞可转变成其他免疫细胞，发挥相应作用［24］。Khader等［25］在接受结核分枝杆菌疫苗注射的小鼠肺部发现Th17细胞最先募集到肺部，接着IL-17诱导的细胞因子募集Th1细胞，提示Th17细胞有助于Th1细胞的募集。

3 Th17细胞与肿瘤细胞和间质细胞

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与间质细胞对Th17细胞的分化与调节有一定的促进作用。研究［26］表明，卵巢癌中肿瘤细胞通过分泌一些细胞因子来诱导Th17细胞的分化与增殖。髓瘤患者骨髓中的树突状细胞可以把Th17细胞活化成Th17-1细胞并促进其增殖［27］。同时，如果抑制活化的单核/巨噬细胞介导的炎症反应就可明显降低肿瘤浸润的Th17细胞数量及肿瘤的生长［28］。

4 结语

近年来，对Th17细胞的产生与功能的研究有了很大的进展。但是Th17细胞以及与其相关的细胞因子在肿瘤的生长与分化方面的作用还存在争议。Th17与IL-17在肿瘤各阶段的作用还有待于深入研究。

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