食管癌术前放化疗及分子靶向药物研究进展

郭 伟，王建华

(1.郑州大学临床医学系，河南郑州450052;2.河南省肿瘤医院放疗科，河南 郑州450008)

手术切除是治疗食管癌的主要手段之一，但单纯手术治疗食管癌患者5 a生存率仅为20%左右，术前同步放化疗可使进展期(Ⅱ～Ⅲ期)食管癌患者生存率明显提高。由于食管癌术后病理缓解率与患者生存率呈正相关，所以如何提高术后病理完全缓解(pCR)率成为治疗食管癌的关键。作者就目前术前放化疗合并分子靶向药物治疗食管癌的研究进展及生物学标志物等基础研究进行综述。

1 术前放化疗与食管癌预后的关系

Donahue等［1］研究行术前同步放化疗食管癌患者术后病理缓解率对生存率的影响，共入组162例局部进展期食管癌患者(143例腺癌，19例鳞癌)，进行术前新辅助放化疗。化疗方案为5-Fu 1 000 mg·m－2+DDP 75 mg·m－2，在放疗第1天和最后4 d应用;同步放疗剂量为50.4 Gy/28次。4～6周后行手术治疗。结果显示:术后达pCR 42例(26%)，接近完全病理缓解(npCR)27例(17%)，部分病理缓解(pPR)88例(54%)，未切除5例(3%)。全组5 a总生存率为34%，其中达 pCR患者总生存率为55%、npCR为27%、pPR为 27%，比较差异有统计学意义(P=0.013)。上述结果提示，行术前新辅助放化疗患者5 a总生存率可明显提高，而术后达pCR与未达pCR患者相比，其5 a总生存率也可明显提高。

有研究［2］将1980年至2007年间收治的686例食管癌患者分成2组:术前放化疗+手术组(Ⅰ组)376例，单纯手术治疗组(Ⅱ组)310例。Ⅰ组患者术前接受30～42 Gy放疗，其中189例患者接受以博来霉素为主的化疗，187例患者接受5-Fu+DDP方案化疗。结果显示:Ⅰ组的 pCR 67例(17.8%)、pPR 151例(40.1%)、SD+PD 158 例(42.1%)，5 a 生存率分别为48.8%、27.8%、18.5%，Ⅰ组 5 a总生存率为27.6%，提示术后病理缓解程度高的患者生存率也高。研究者还比较了Ⅰ组中187例含铂类化疗患者和189例非铂类化疗患者之间的生存差异，5 a生存率分别为42.2%、17.5%(P ＜0.01)。但是研究者未比较Ⅰ组含铂类与非铂类化疗患者的病理缓解率是否有差异。Ⅰ、Ⅱ组患者术后并发症发生率分别是 41.8%、26.1%(P＜0.01)。上述研究结果提示，术前行同步放化疗后达pCR患者的5 a总生存率明显提高;术前放化疗患者中，含铂类化疗患者与非铂类化疗患者相比，5 a总生存率明显提高。然而，术前放化疗患者术后并发症的发生率也相应提高。

Swisher等［3］将157例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者随机分为2组，术前化疗组76例，术前放化疗组81例。术前放化疗组和术前化疗组的术后病理达pCR者分别是28.0%、4.0%(P ＜0.001);2 组的 3 a总生存率分别是48%、29%(P=0.04)。术前放化疗能显著提高患者总生存率(OR 0.58，95%CI:0.37 ～ 0.90，P=0.015)、无病生存率 (OR 0.55，95%CI:0.35 ～0.85，P=0.007)。该研究结论:术前同步放化疗与术前诱导化疗相比，能使患者的pCR率明显提高，3 a总生存率及无病生存率也有提高，从而肯定了术前放疗在新辅助治疗中的地位。

Scheer等［4］总结了22篇文献研究结果，术前行新辅助放化疗而且术后达pCR患者3 a总生存率为75.0%，5 a总生存率为50.0%;而未达 pCR 患者3、5 a总生存率分别为 29.0%和 22.6%(P ＜0.025)。该研究结论:综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌，术后达pCR患者3、5 a总生存率均明显提高。因此，行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后pCR对判断患者预后有重要的意义。

为求证不同区段食管癌患者新辅助放化疗后总生存率是否有差异。Papp等［5］从1998年至2005年共研究102例局部进展期食管鳞癌患者，均接受术前放化疗，其中胸上段患者40例、胸中段患者62例，同步放化疗后4周行手术治疗。术后胸上段、中段患者pCR分别为 14例(35.0%)和 3例(4.8%)(P＜0.05)。2组疗效评价结果:术中切除率(70.0%、69.0%，P ＞0.05)，术后死亡率(14.0%、18.0%，P ＞0.05)，并发症发生率(43.0%、62.0%，P ＞0.05)，中位生存期(22.8 个月、22.1 个月，P ＞0.05)。术后达pCR患者和未达pCR患者生存期(33.0个月、13.3个月，P＜0.05)。该研究得出结论:不同病变位置的进展期食管癌患者行术前放化疗，术中切除率、术后并发症发生率、死亡率均无差异;而术后达pCR者生存期较未达pCR者相比可提高19个月左右;与胸中段病变相比，胸上段食管癌患者新辅助放化疗后有更高pCR率，对放化疗具有相对高的敏感性，提示胸上段食管癌患者更适合行术前放化疗。

2 靶向药物在食管癌治疗中的应用

目前各种分子靶向药物介入治疗食管癌成为研究的热点。术前同步放化疗联合分子靶向药物的应用成为治疗进展期食管癌的趋势。De Vita等［6］研究41例局部进展期食管癌患者，均行术前新辅助放化疗，术前采用西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案化疗，同步放疗50.4 Gy/28次，其中30例患者完成新辅助放化疗和西妥昔单抗治疗后接受了手术，有8例达 pCR(27.0%)，其3 a总生存率为85.0%;而达 pPR者3 a总生存率为52.0%，而未达病理缓解者其3 a总生存率较低。

SAKK75/76试验［7］研究了术前同步放化疗联合分子靶向药物对食管癌术后病理缓解的影响。该研究组有行术前放化疗联合西妥昔单抗治疗中晚期食管癌患者28例，其中腺癌15例，鳞癌13例。化疗:DDP 75 mg·m－2，d1+多西他赛 75 mg·m－2，d1;分子靶向药物:西妥昔单抗 250 mg·m－2，d1，8，15(负荷剂量 400 mg·m－2);放疗总剂量45 Gy;休息2～4周后手术。结果24例完成了治疗方案，25例行根治性手术切除。术后病理检查显示有68%的患者达pCR和npCR。随访1 a所有患者未出现治疗相关并发症。

上述2项研究得出结论:术前同步放化疗联合西妥昔单抗的介入应用，并未很大程度提高患者术后pCR。但与之前大量术前放化疗(未辅助应用分子靶向药物)研究结果相比，3 a总生存率可明显提高。另外，辅助介入分子靶向药物并未增加放化疗的毒副反应，毒副反应主要以皮疹多见，一般无需特殊处理，使用相对安全。

3 生物学标志在食管癌预后评估中的应用

目前还没有确切的生物学标志、基因检测或信号传导通路能预测术前新辅助治疗对食管癌患者的病理缓解程度。许多临床研究试图通过检测基因突变、生物学标志或调节传导通路蛋白的活性与病理缓解之间的关系来评估患者的预后。

STK15是一种调整染色体与细胞浆分离的丝氨酸/苏氨酸激酶，其中 T91A(Phe31Ile)和 G169A(Val57Ile)为STK15的2个编码区。Pan等［8］共研究190食管癌患者，均行术前放化疗。结果示:Phe31Ile与肿瘤复发、进展有关。对接受以DDP为基础的同步放化疗患者，Phe31Ile突变抵抗肿瘤的缓解。Val57Ile变异是肿瘤完全缓解的重要危险因素，而且能增加肿瘤复发率。该研究得出结论:STK15基因多型性和食管癌高复发率、放化疗抵抗性及低无病生存率有关。检测STK15基因的变异对同步放化疗患者疗效的评价有一定价值。

ECOG(E1201)试验［9］研究了81例接受术前同步放化疗的可切除食管腺癌患者。同步放化疗方案为术前放疗45 Gy和以DDP为主的化疗。结果发现52%患者出现XRCC1(399Gln)基因变异，这些变异患者中仅有6.0%达pCR，而未发生变异的患者中有28.0%达pCR。该研究结论:XRCC1(399Gln)基因未发生变异者较发生变异者术后pCR率明显提高。因此，XRCC1(399Gln)基因变异者对放化疗抵抗，是评价进展食管腺癌预后的重要因子。在临床上治疗食管腺癌前有必要进行这些基因变异的检测。

Survinvin是一种凋亡抑制蛋白。黄伟钊等［10］利用免疫组化法回顾性分析了112例患者胞质和胞核survivin表达与放化疗之间的关系。其中接受根治性放化疗91例，行术前同步放化疗21例。化疗采用DDP 20 mg·m－2，d1～5+5-Fu 800 mg·m－2，d1～3;放疗剂量54～70 Gy。结果提示胞核survivin阴性者放化疗的有效率明显高于阳性者(80.6%、46.1%，P=0.026);21例接受术前放化疗患者中，survivin表达阴性患者4例，其中3例达pCR;survivin表达阳性的17例患者中，仅7例得到降期。然而因为本研究样本量小，所以未得出有统计学意义的差异。该研究结论:行食管癌同期放化疗患者中，survivin表达阴性者有效率可明显提高，而survivin表达阳性患者对放化疗不敏感。行术前放化疗患者中，survivin表达阴性者有更高的pCR率，显示了survivin表达阴性患者趋向有更好的预后。

近年来，miRNA在影响多种疾病的发病机制方面已被许多学者研究。Kurashige等［11］研究了miRNA在食管鳞癌治疗中的作用，共研究了71例食管鳞癌患者，并设39例健康人作为对照，通过实时PCR技术测定试验组及对照组血清miRNA浓度。研究结果表明，食管鳞癌患者的miRNA血清浓度明显比健康对照者高(P＜0.001)。而且，通过比较手术前后患者血清miRNA浓度发现，术后患者血清miRNA浓度较术前明显降低(P=0.003)。接受化疗的食管癌患者血清miRNA浓度也明显降低(P=0.003)。该研究得出结论:miRNA可以考虑作为食管癌诊断的新的生物学标志，定期监测血清miRNA浓度可作为食管癌治疗效果评价的参考。对于行术前新辅助治疗的患者，定期监测miRNA能预测患者对放化疗的敏感性，为评价患者预后提供参考。

另外许多学者研究了NF-κB信号传导通路，发现p53、p21突变，EGFR异常表达等与食管癌同步放化疗后pCR也有关，术前能检测这些基因片段、信号通路蛋白或酶活性等有助于判断病理缓解情况，为临床医生提供治疗依据及预后评估证据，更加有利于开展个体化治疗。

4 小结

食管癌是以局部病变为主的全身性疾病，就诊时大部分患者已失去手术机会，治疗多采用以手术为主的综合治疗。通过术前放疗、术前放化疗及术前放化疗联合分子靶向药物治疗为部分中晚期患者创造了手术的机会，这无疑会提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率。术前新辅助治疗的目的是控制、缩小、乃至消除局部病灶，提高手术切除率、增加局部控制率、达到延长生存期的最终目的。

以上临床研究表明，术前新辅助治疗(术前同步放化疗及术前同步放化疗联合分子靶向药物)患者的术后病理缓解程度能显著影响患者的生存率，达pCR患者5 a生存率可明显提高。显而易见，术前同步放化疗能提高患者pCR率，而以DDP为主的化疗方案又显著优于其他化疗方案。从目前的临床试验研究来看，分子靶向药物的介入能在原术前同步放化疗的基础上提高总生存率。当然，达pCR患者生存率更高。因此，术前同步放化疗(化疗以铂类为主)联合分子靶向药物治疗进展期食管癌患者成为目前最佳方案，而且术后病理缓解率对评价患者预后有重要的价值。患者生存率与术后pCR有如此密切的关系，那么，如何提高术后pCR率成为延长患者生存期的关键。目前，术前新辅助放化疗患者术后pCR可达20% ～40%，然而辅助应用分子靶向药物后患者pCR率提高不足5%。主要可能是因为分子靶向药物介入术前新辅助治疗研究样本量小，所以分子靶向药物具体能使新辅助放化疗患者术后pCR提高多少还有待大样本研究结果。

从目前治疗水平看，提高食管癌的局部控制率及长期生存率更大的可能性是如何增加术后pCR率。而且随着现代诊断技术的进步，放疗技术的发展，特别是适形调强放疗以及图像引导放疗技术的发展，新的化疗药物和化疗方案、多种分子靶向药物的同步研发，以及基因检测技术的开展，我们能更好预测患者pCR率及生存率，对食管癌患者实施更合理的个体化治疗来提高其局部控制率和长期生存率。

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