仿制药注册申报资料整理要求综述

张立颖，刘旭亮

(1.山东理工大学，山东淄博255049;2.山东新华制药股份有限公司，山东淄博255005)

在化学药品注册过程中，为了保证顺利通过形式审查和技术审评，注册资料需按国家的相关法规进行整理，以免因注册资料不符合法规规范而延长审评周期或退审。本文对化学药品仿制药注册资料的法规和基本要求加以阐述，以引起注册申请人的高度重视。

1 仿制药注册相关法规

我国药品注册相关法规包括《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》(局令28号)、《药品注册现场核查管理规定》(［2008］255号)和《药品说明书和标签管理规定》(局令24号)等。

2 仿制药注册资料格式

按《药品注册管理办法》附件二，仿制药注册按不同的剂型需提供的申报资料也不相同，其中原料药申报应提供1～4、6～12、14～16和28号资料;口服制剂应提供1～8、10～16和28～30号资料;注射剂应提供1～8、10～16、21和28号资料，并且应按不同资料编号整理出资料目录。

在申请注册时应同时提供《药品注册申请表》、《药品研制情况申报表》和《药品注册生产现场检查申请表》。在完成生产现场核查后还应提供《药品注册生产现场检查报告》。

上述资料均需加盖注册申请人的公章。

3 仿制药注册资料内容

仿制药注册资料各编号要求在《药品注册管理办法》附件二中都有明确说明，基本要求在此不再赘述，下面将在整理注册资料过程中易出现问题的资料项目进行了综述。

3.1 在资料项目2中，单独申请制剂注册时应提供所使用原料药的合法来源证明文件，在此应注意原料药各证明文件的统一:如药品生产许可证、营业执照的企业名称和地址的一致性;药品许可证与药品批准证明文件和GMP证书中生产地址的一致性;药品批准证明文件与GMP证书是否在有效期内;检验报告中的结论应与提供的药品质量标准一致;并注意药品批准证明文件、GMP证书和质量标准、检验报告与销售发票和供货协议的时间逻辑性。

另外，有些原料药生产企业可能进行过药品补充申请的注册工作，因此会有一些补充批件，在进行资料整理时若发现来源证明文件有不一致的地方，可以向原料药生产企业索要补充申请批件，使证明文件得以前后衔接一致。如A企业进行了名称变更为B，B企业提供的原料药合法来源证明文件中应包含变更名称的证明文件，以便企业名称B与药品批准证明文件中的原企业名称A相对应。

3.2 资料项目5中药品说明书的格式应与《药品说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理局令24号)中的格式一致，局令24号为药品说明书的标准格式。

3.3 资料项目8中除了工艺过程和验证资料外，还要求对关键工艺和工艺参数进行详细说明，并提供关键工艺参数的确定依据。由于关键工艺和参数对原料药的质量有重要影响，其微小改变即可能对后续工艺和产品质量产生明显影响，因此工艺研究在确定生产工艺的同时应重点研究关键参数的控制范围，并提供相关研究资料。

该资料还容易缺失对可能产生的杂质或引入的杂质的标注，这些标注对成品的杂质谱分析具有重要作用。

为了避免因申报注册的批量过小而导致获得生产批件后因扩大生产规模需要变更工艺参数的问题，该资料提供的工艺应为商业生产规模的工艺。目前国内不少公司为了节约研究成本而采用小批量注册批次进行样品研究工作，可能会造成扩大生产规模后的样品质量与原研究样品的质量不同而导致整个研究工作无的放矢，不能有效保证成品质量。

3.4 资料项目9的结构确证工作一般进行元素分析、热分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振和X－射线衍射等。

一般采用首家上市的公司的原料药作为参比药，也可采用国内主流原料药作为参比药，与自制品进行对比研究。因中检所的标准品一般是用来进行含量或杂质标定，采用中检所的标准品进行对比研究有可能会存在晶型问题。

3.5 资料项目10中要注意对杂质的分析和研究验证:原料药进行杂质谱的分析研究，制剂的辅料相容性试验、强制降解试验、影响因素试验和稳定性考察是杂质研究的重点。

3.6 资料项目14中要注意表达清楚进行稳定性研究样品的批号和批量，以利于审评人员对稳定性数据进行评价。

总之，仿制药品注册有其独特的法规和基本要求，注册申请人在进行药品开发时应特别予以关注，以利于仿制药注册申请的顺利完成。