肝素诱导的血小板减少并支架内血栓形成一例

龚志刚 丁世芳 陈志楠 蒋桔泉 李志刚 卢青 王仁学

男性患者，82岁，既往高血压病、脑梗死、高脂血症病史;因“肩背部痛1日余，加重半小时”入院。入院诊断:“冠心病、急性前间壁、右室心肌梗死、心功能KillipⅡ级”。入院查体:血压150/70 mm Hg，心率76次/分，神志清晰，双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部平软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。入院心电图提示V1～V3、ST段抬高，示急性前间壁心肌梗死改变。急查血常规:白细胞8.7×109/L，血红蛋白144 g/L，血小板199×109/L，肝肾功能及凝血功能正常，心肌标志物CTnT升高。入院后给予拜阿司匹林300 mg，波立维300 mg，立普妥20 mg顿服，欣维宁10 ml静注后，急诊行PCI，术中给予普通肝素钠5000 U鞘管内注射，造影提示前降支中远段闭塞，于罪犯血管闭塞处置入支架2枚(图1、2)。术后心电图提示V1～V3、ST段抬高基本恢复至等电位线，给予抗栓、抗凝、稳定斑块、扩管、改善心室重构治疗，其中抗凝治疗为低分子肝素钙5000 U皮下注射1/11 h，共7 d，抗栓治疗为拜阿司匹林300 mg 1次/d，波立维75 mg 2次/d，其中于术后第2、第4天常规复查血常规，白细胞13.2×109/L，血红蛋白159 g/L，血小板230×109/L;白细胞10.4×109/L，血红蛋白128 g/L，血小板157×109/L。

但患者于术后第8天再发胸痛，心电图提示Ⅰ度房室传导阻滞，V1～V3、ST段再度抬高，急查血常规提示，血小板62× 109/L，心肌标志物提示 cTnT 3.630 ng/ml，CK-MB 67.99 ng/ml，急诊冠状动脉造影提示前降支支架内血栓形成，造影显示支架贴壁良好，给予高压后扩张球囊扩张，恢复前降支血流(图3、4);术中常规给予普通肝素钠5000 U，未给予欣维宁。于术后当天出现咯血，皮肤散在瘀斑，急查血常规提示血红蛋白103 g/L，血小板14×109/L，考虑肝素诱导的血小板减少症(HIT)，立即停用常规低分子肝素皮下注射，密切动态观察患者血常规，未给予输注血小板处理，考虑到患者消化道出血风险，暂停用拜阿司匹林肠溶片，抗栓治疗为波立维75 mg 2次/d。于支架内血栓球囊扩张术后第1天，血小板一度降至7×109/L，血红蛋白98 g/L;第2天血小板逐渐上升至33×109/L，血红蛋白95 g/L;第3天至73×109/L，血红蛋白97 g/L;第4天至94×109/L，血红蛋白100 g/L;第5天恢复正常，血小板131×109/L，血红蛋白108 g/L。患者血小板、血常规恢复正常后，继续双重抗血小板治疗，拜阿司匹林300 mg 1次/d，波立维75 mg 2次/d，住院观察15天，未再发生冠状动脉血栓事件，出院前复查患者血小板201×109/L，血红蛋白113 g/L。

图1 前降支中段急性闭塞

图2 前降支置入支架两枚

图3 前降支支架内血栓形成

图4 球囊扩张后前降支血流恢复

讨论 这是1例肝素诱导的HIT并支架内血栓形成。HIT至少可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较常见，不是免疫性反应，很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应。血小板计数多大于100×109/L，极少显著降低，且可自行恢复。Ⅱ型HIT则是免疫介导的血小板减少和血小板活化，发生于初次接触肝素的第5～14天。与很多因素有关，各种给药方式都可引发，如静脉、皮下注射，甚至接触极少量肝素(如肝素管道冲洗或置入涂有肝素的肺动脉导管)。多种肝素制剂均可引起，普通肝素、低分子量肝素及类肝素、达那肝素钠等。Ⅱ型HIT能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成，即HIT伴血栓形成综合征。血小板激活是Ⅱ型HIT的主要发病机制。HITⅡ型导致血小板减少的机制包括:(1)血小板激活后寿命缩短。(2)活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗。(3)聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除。

HITⅡ型临床诊断依据:(1)应用肝素前，血小板计数正常(＞120×109/L)。(2)应用肝素5 d内血小板进行性降至(60～100)×109/L以内，且较应用前下降≥50%。(3)血小板计数较应用肝素前下降≥30%，并伴有急性血栓形成。(4)HIT抗体阳性。(5)停用肝素后血小板计数恢复正常。(6)排除其他引起血小板减少的原因［1］。

本例患者表现为低分子肝素应用7天后，患者血小板计数较治疗前减少大于50%，冠状动脉内亚急性血栓形成，冠状动脉造影显示患者冠状动脉支架贴壁良好，支架置入时技术因素导致支架内血栓形成可能性较小。急诊再次给予球囊扩张过程中给予普通肝素5000 U后，术后患者发生皮肤、消化道出血，血小板急剧下降，最低降至7×109/L。但停用肝素后，血小板于5天内逐渐恢复正常，且能除外其他药物导致血小板减少的其他原因，因此虽然未检测HIT的抗体，但其临床诊断HITⅡ型应该成立。

HITⅡ如不及时处理，可危及生命，其病死率为1.1%［2］。经常进行血小板计数是最重要的预防措施。若血小板计数大于50×109/L，则停用肝素应慎重，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。若血小板计数小于50×109/L则应立即停用，数天内血小板计数即可恢复正常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高。

本例患者在怀疑HIT时立即停用肝素，严密观察患者血小板计数，尽管患者血小板严重下降，也出现皮肤和消化道出血症状，但血红蛋白并未见明显下降，因此未给予输注血小板，由于免疫反应可能使输注的血小板遭受破坏，因此对于没有严重出血的HITⅡ型患者，不推荐预防性的输注血小板(2C 级推荐等级)［3］。

对于有血栓形成危险的HITⅡ型患者可考虑应用肝素替代药，如达那肝素钠、重组水蛭素或阿加曲班等。

［1］吕宏，王玉娟.肝素诱导的血小板减少症一例诊治经验教训.中国介入心脏病学杂志，2009，17:230-231.

［2］Warkentin TE.Heparin 2 induced thrombocytopenia diagnosis and management.Circulation，2004，110:e453-e458.

［3］Spencer FA.Heparin-induced thrombocytopenia:patient profiles and clinical manifestations.J Thromb Thrombolysis，2000，10 Suppl 1:21-25.