盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的稳定性研究

王景翔，于宏伟，曹德英，李涛，黄瑞彬（.石家庄学院化工学院，石家庄050035；.河北医科大学药学院，石家庄 05007）

盐酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride，FH）为选择性的钙通道阻滞药，对血管平滑肌有扩张作用，能显著地改善脑循环和冠脉循环，并能预防血管的脆化性。临床常用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化等疾病的预防和治疗[1，2]；其制成口腔崩解片后，不用水或用极少量水就可将药物服下[3]，尤其适宜于脑血管疾病急性发作期及老年患者的服用。为制定该制剂的储存条件和有效期，笔者研究了FH口腔崩解片的稳定性。

1 仪器与试药

FA-2104B电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；DK-98-1型电热恒温水浴锅、101-2型电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；YB-Ⅱ澄明度检测仪（天津光学仪器有限公司）；LHS-100HC恒温恒湿培养箱（嘉兴中新医疗仪器有限公司）；SPD-10A高效液相色谱（HPLC）仪（日本岛津株式会社）；N2010色谱工作站（浙江大学）。

FH对照品（石家庄华新制药厂，批号：070216，纯度：99.62%）；FH口腔崩解片（石家庄学院化学实验中心药物制剂实验室制备，批号：080901、080902、080903，规格：每片5 mg）；甲醇为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为高纯水。

2 方法与结果

2.1 崩解时限测定

依据国家药品评审中心发布的《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》（2003年9月）[4]的规定，取10 mL比色试管6支，内置26目工业筛网制成的筛篮，加入2 mL水，置于（37±0.5）℃恒温水浴中保温2 min，使试管内外温度平衡；取样品6片，每支试管中放入1片，采用静态法测定崩解时限。以片剂接触水面开始记时，至全部崩散为完全崩解，筛网上应无大颗粒残留，用秒表记录崩解时限，取平均值即为测定结果，测定3批样品，崩解时限分别为18.9、19.6、18.2 s，均符合≤1 min的规定要求。

2.2 含量测定

2.2.1 色谱条件。色谱柱：Shimadzu ODS C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-磷酸二氢钾溶液（0.01 mol·L－1，pH＝3.5）＝68∶32，流速：1.0 mL·min－1；检测波长：254 nm；柱温：30 ℃；进样量：20 μL。

2.2.2 对照品溶液制备。精密称取于105℃干燥至恒重的FH对照品60 mg，置于50 mL容量瓶中，加入乙醇10 mL溶解后，加盐酸溶液（稀盐酸24 mL加水至1 000 mL）稀释至刻度，摇匀，得对照品储备液；精密吸取储备液1 mL，置于100 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，得浓度为12 μg·mL－1对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液制备。取FH口腔崩解片20片，精密称定，研细；精密称取细粉适量（约相当于FH 12 mg）置于100 mL容量瓶中，加乙醇10 mL溶解后加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45 μm滤膜滤过；再精密量取续滤液5 mL，置于50 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。

2.2.4 干扰试验。称取处方量辅料适量，照“2.2.3”项下方法制备成辅料溶液。取辅料溶液和对照品、供试品溶液进样测定，结果辅料对主峰无干扰；供试品与对照品溶液中主峰保留时间一致，无杂峰，色谱详见图1。

图1 高效液相色谱图A.对照品；B.供试品；C.辅料；1.FH Fig 1 HPLC chromatogramsA.substance control；B.test sample；C.excipient；1.FH

2.2.5 标准曲线制备。精密吸取对照品储备液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL分别置于25 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀；依“2.1.1”项下色谱条件，各取20 μL进样；以峰面积（A）对浓度（c）进行回归分析，得回归方程A＝31 250.67c－1 547.37（r＝0.999 9）；表明FH检测浓度线性范围为4.8～57.6 μg·mL－1。

2.2.6 回收率试验。精密称取FH对照品约4、5、6 mg各3份，按处方量加入相应的辅料，分别按“2.2.3”项下制备高、中、低（38.4、28.8、19.23 μg·mL－1）3个浓度的溶液，分别测定，计算回收率分别为99.26%、100.28%、101.27%，RSD分别为0.97%、1.26%、1.49%。

2.2.7 精密度试验。取“2.2.6”项下高、中、低3个浓度的溶液，在同日内不同时间测定5次，计算日内RSD分别为0.85%、0.93%、1.06%；每天测定1次，连续测定5 d，计算日间RSD分别为1.21%、1.35%、1.59%。结果表明本方法精密度较好。

2.2.8 样品含量测定。将样品按“2.2.3”项下方法制备成供试品溶液，精密吸取20 μL注入色谱仪，记录峰面积；另取对照品溶液同法测定。依外标法以峰面积计算FH的含量，以C26H26F2N2计，含量（标示量）应在90%～110%之间。测定3批样品，含量分别为100.62%、101.53%和99.97%。

2.3 有关物质检查

2.3.1 供试溶液制备。取FH口腔崩解片20片，研细，精密称取细粉适量（约相当于FH 10 mg）置于100 mL容量瓶中，加乙醇10 mL溶解后加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL含100 μg FH的溶液，滤过，续滤液作为供试溶液。

2.3.2 对照溶液制备。精密吸取上述供试溶液1 mL，置于100 mL容量瓶中，加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL含1 μg FH的溶液，作为对照溶液。

2.3.3 方法专属性考察。取3份供试溶液各10 mL，分别滴加6 mol·L－1的盐酸、2 mol·L－1的氢氧化钠溶液和30%的双氧水各2滴，振摇，室温放置20 min，过滤，取续滤液20 μL注入色谱仪，记录色谱。另取2份供试溶液各10 mL，置于称量瓶中，密塞，其中1份置于温度为105℃的烘箱中加热4 h，取出后放至室温；另1份置于照度为（4 500±500）lx的澄明度检测仪中放置1 d，过滤，同法测定，记录色谱，见图2。

图2 破坏性试验色谱图A.酸破坏样品；B.碱破坏样品；C.氧化破坏样品；D.高温破坏样品；E.光照破坏样品；1.FHFig 2 HPLC chromatogram of destructive testA.destroyed by acid；B.destroyed by alkalization；C.destroyed by oxidation；D.destroyed by heat；E.destroyed by light；1.FH

图2结果表明，样品被破坏后产生的降解物杂质峰均能与主峰分离，该色谱系统可有效分离并测定降解物质，适用于样品的有关物质检查。

2.3.4 有关物质测定。精密吸取对照溶液20 μL注入色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密吸取供试溶液与对照溶液各20 μL分别注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。如显杂质峰，各杂质峰峰面积之和与对照溶液峰面积比较，计算有关物质含量，应不超过1%。测定3批样品，结果有关物质含量分别为0.47%、0.26%、0.28%。

2.4 影响因素试验

取实验室制备的样品（批号为080901），除去包装后置于洁净的表面皿中，分别在高温、高湿和光照条件下进行稳定性的影响因素试验，并于第5、10天取样测定，考察其性状、崩解时限、含量和有关物质[5]，结果与0 d比较，详见表1。

表1 样品影响因素试验结果（n＝3）Tab 1Results of influence factors test of samples（n＝3）

从表1可见，高温对样品的影响较大，并且有关物质含量超标；口腔崩解片的吸湿性较强，但对光照较稳定。提示FH口腔崩解片应密封，在阴凉干燥处保存。

2.5 加速试验

取3批样品，选用双铝复合膜包装材料模拟上市包装，置于温度（40±2）℃、相对湿度为（75±5）%的恒温恒湿培养箱中放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样测定，考察其性状、含量、有关物质以及崩解时限，结果与0月对照，详见表2。

表2 样品加速试验结果（n＝3）Tab 2Results of accelerated test（n＝3）

2.6 长期留样试验

取3批样品，按选定的包装材料进行包装，置于温度（25±2）℃、相对湿度为（60±10）%的恒温恒湿培养箱中放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月末取样测定，考察其性状、含量、有关物质和崩解时限，结果与0月对照，详见表3。

表3 样品长期试验结果（n＝3）Tab 3Results of long-term test（n＝3）

表3结果显示，样品连续放置12个月各项质量指标变化较小，在选定包装及储存条件下稳定性良好。

2.7 有效期统计分析

选择批号为080901样品的长期试验测定数值为例，以标示量（y）对时间（x）进行线性回归，得回归方程：y＝－0.465 3x+100.58（r＝0.989 3）；求出各时间点标示量的计算值（y′），然后计算95%单侧可信限置信区间y′±σ；用x与y′、y′+σ、y′－σ作图，从置信区间下界线的标示量90%处划一条直线，自交点作垂线于x轴相交处，即为最短有效期[6，7]，结果见图3。

图3 有效期统计分析图Fig 3 The term of validity statistical analysis

从图3可见，FH口腔崩解片的最短有效期为24个月，与稳定性试验结果推断相符合。

3 讨论

影响因素试验中样品在高温和高湿状态下性状发生较大变化，尤其湿度的影响更大，这与片剂中加入大量崩解剂吸湿有关，因此不再进行95%湿度条件下的试验。加速试验中6个月的有关物质量增加近3倍，提示生产及内包装环境应严格控制湿度，尽量减少半成品的周转期限；成品也应在阴凉干燥处储存，密封并在包装盒内放置干燥剂。

采用双铝复合膜包装的样品经加速试验，在规定的时间内各项质量指标均稳定，说明其包装材料选择较为适宜；模拟产品的上市包装，进行长期试验，检验结果表明该制剂质量稳定，在规定的贮藏条件下可以长期储存，有效期暂定为2年。

[1]许云红.盐酸氟桂利嗪的临床应用进展[J].中国医学创新，2010，7（12）：191.

[2]王雪辉，左小磊.盐酸氟桂利嗪的临床新用途[J].中国现代药物应用，2009，3（15）：129.

[3]陈 岚，武新安，张国荣，等.口腔速崩片的研制[J].中国药房，2001，12（11）：657.

[4]国家食品药品监督管理局药品审评中心.口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要[EB/OL].http：//www.cde.org.cn/.2003-08-03.2011-01-10.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录200-201.

[6]陈海峰.药物建立有效期的考虑要点[J].中国新药杂志，2009，18（19）：1 831.

[7]朱富根.BASIC语言求算药物制剂稳定性试验参数的程序[J].中国药业，2008，17（11）：38.