紫杉醇顺铂方案联合自体CIK细胞输注治疗晚期食道癌的临床分析

张 彤 王 佩 张振海 (河南省新乡市中心医院肿瘤内科，新乡453000)

食道癌是常见的消化道恶性肿瘤，初诊时约有半数已发生远处转移，失去手术机会［1］。即使早期能行全切患者，最终大部分也将出现复发或转移。晚期食道癌的中位生存期只有3～8个月 ，而多学科共同参与下的综合治疗可以有效地提高病人的生活质量，目前仍没有充分证据说明化疗与最佳姑息治疗相比能使晚期食道癌患者的生存时间延长［2，3］。针对晚期或转移性食道癌，化疗领域内，顺铂仍为最有效的药物，单药有效率20%以上。伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷等单用也表现出明显的疗效［4］。紫杉醇与顺铂加或不加氟尿嘧啶联合化疗已视为常用的有效的治疗方法［5，6］。而CIK细胞可对肿瘤细胞产生直接杀伤作用和进入体内活化的CIK细胞分泌多种细胞因子调节免疫应答系统间接杀伤肿瘤细胞，而且可诱导肿瘤细胞凋亡。通过CIK细胞杀伤作用清除不能用手术切除的极微小癌灶和在体内散存的癌细胞。起到延缓或阻止肿瘤的转移与复发，并可提高晚期食道癌患者的细胞免疫功能及改善生活质量等综合作用。近期疗效确切且无明显毒副作用。化疗与CIK细胞输注联合治疗晚期食道癌是否能提高有效率，降低毒性反应发生几率，延长肿瘤进展时间及生存时间，是本研究的目的。我科自2008年1月～2010年1月间共应用紫杉醇顺铂方案联合自体CIK细胞输注治疗59例Ⅳ期食道癌患者，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择 59例经组织学或细胞学证实的Ⅳ期食道癌患者，男性36例，女性23例;年龄41～72岁，中位年龄61岁。均为远处转移，手术后复发和不能手术的患者。至少有一个可测量的病灶，所有病例均经病理学检查证实。初治14例;复治45例。病理类型:鳞癌49例;腺癌3例;鳞腺癌6例;小细胞癌1例。转移部位:颈部、锁骨上及纵隔淋巴结转移54例，肝转移23例，胸腔积液及胸膜转移11例，肺转移5例;脑转移5例，腹腔淋巴结转移16例;盆腔转移1例;骨转移8例;皮肤转移2例。其中单一部位转移13例，2个以上部位转移46例。卡氏评分≥60分。预计生存期超过3个月。化疗前血常规，心电图基本正常。肝肾功能≤正常值1.5倍范围。无外周神经疾病;体能状况评分(ECOC)0～1分(见表1)。每一位患者治疗前均签署化疗同意书，CIK细胞输注知情同意书。

1.2 治疗方法 自体CIK治疗操作流程:采血前一天需对患者进行血常规检测，对于白细胞数低于8×109L-1的患者应于采血前24小时注射1～2支集落刺激因子。采血前急查血常规，确认患者白细胞数达到或高于8×109L-1时方可采血，采集患者静脉血50 ml。培养至14天左右细胞成熟，经检验科和实验室测量CIK细胞数量达1×109～11L-1时，对细胞培养物进行无菌检测，当检验科和实验室自身均检测无菌后，安排进行回输。自体CIK细胞输注+紫杉醇顺铂方案治疗方案:CIK采血，d1;紫杉醇 PTX 175 mg/m2，d2;顺铂 DDP 20 mg/m2，静滴 d3-7;紫杉醇使用前严格按照说明书进行预处理。Cik回输:d14。21天为1个周期，2个周期后评价疗效。

化疗前常规给予阿扎司琼10 mg每日止吐治疗，至少完成2个周期化疗。如果化疗后患者中性粒细胞计数≤1.5×10 L 或血小板计数≤75×10 L-1时，则延迟化疗，不超过2周。如果出现Ⅳ级粒细胞减少性发热Ⅲ级以上神经毒性和Ⅳ级黏膜反应，化疗药物剂量减少25%。如果出现两次Ⅳ级粒细胞减少则中止治疗。

表1 自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例病人特征Tab.1 Patient characteristics of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 Patients

1.3 疗效评价 疗效评价参考RECIST标准，分为:完全缓解(Complete response，CR);部分缓解(Partial response，PR);至少3周期时间保持稳定(Stable disease for minimum of three cycles，SD);疾病进展(Progressive disease，PD);客观反映率(Objective response rate，ORR)。毒性反应观察及评价均按WHO抗癌药物毒性评价标准分为0～Ⅳ级。疾病进展时间(Time to progression，TTP)为自化疗开始至疾病进展的时间。总生存时间(Overall survial，OS)为自化疗开始至死亡或末次随访的时间。采用电话进行随访，以2011年12月1日为随访终止点。59例患者中无失访病例，中位随访时间为19个月，均可评价疗效。

1.4 统计学分析方法 应用SPSS17.0进行数据统计。应用Kaplan-Meier法计算中位生存时间，中位进展时间，绘制生存曲线。

2 结果

2.1 疗效 我科自2008年1月～2010年1月间共应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌患者59例。59例患者共接受297个周期的化疗，最少接受2周期化疗，最长6周期。中位4周期。若出现病情进展;卡氏评分＜60分;患者不同意继续治疗;严重的毒性反应发生等情况之一的则终止化疗。全组59例患者均可评价疗效。其中完全缓解率为1.7%(1/59)，部分缓解率为30.5%(18/59)，稳定 52.5%(31/59)，进展 15.3%(9/59)，见表2。中位进展时间7.6个月(图1)，中位生存时间11.7个月(图2)。

表2 自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例病人近期疗效Tab.2 Best overall tumor response of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

表3 应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例患者的毒性反应评价Tab.3 Toxicity of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

图1 应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例的疾病进展时间曲线Fig.1 Time to progression rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

图2 应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例患者的总生存时间曲线Fig.2 Overall survial rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

2.2 毒性反应 主要毒性反应为外周血细胞下降、消化道反应、脱发及外周神经毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒细胞减少率为74.6%，Ⅳ度粒细胞减少率为6.8%。Ⅰ～Ⅲ度血小板减少率为59.3%，未见Ⅳ度血小板减少。Ⅰ～Ⅲ度贫血发生几率为62.7%，未见Ⅳ度贫血发生。Ⅰ～Ⅲ度消化道反应发生率为78.0%，多见Ⅰ～Ⅱ度，未见Ⅳ度恶心呕吐。无因消化道反应推出治疗者。Ⅰ～Ⅱ度口炎发生率为13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脱发发生率为84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周围神经病发生率为47.5%。6例患者因化疗毒性而延迟治疗，延迟时间均小于1周，无因毒性反应终止治疗者，无治疗相关死亡。具体毒性反应统计见表3。

3 讨论

流行病学表明，食道癌的发病率在全球排第8位，我国是食道癌的高发地区。食道癌整体预后不佳，5年生存率约10% ～20%。包括肿瘤外科、肿瘤内科、消化科、放射肿瘤学科、放射学科、病理科、营养科、护士、姑息治疗专科及其他辅助学科的共同参与，设计有利于患者的个体化治疗方案，提高疗效，延长生存时间，减少治疗相关的毒性反应，是需要关注的重点。本文研究的对象是晚期食道癌患者，大部分(45例)曾经历过手术，放疗及辅助性化疗，终因复发或转移进入广泛期。初诊分期为广泛期的初治病例较少，为14例。治疗方案为化疗联合自体CIK细胞输注，通过综合治疗达到增效减毒，提高病人生活质量，延长生存时间的目的。

细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killor，CIK)是一类新型抗肿瘤效应细胞，能在体外诱导并大量繁殖，与以往报告的抗肿瘤效应细胞相比，CIK细胞杀瘤活性更强，杀瘤谱更广。自体CIK细胞输注是细胞过继性免疫治疗的一种，通过给患者输注活性细胞达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的，是肿瘤生物治疗的一种，在肿瘤的综合治疗中占有重要的作用［7］。自体CIK细胞输注是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子(如IL-2，IL-1α，IFN-γ，CD3McAb)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，CD3+CD8+T细胞和CD3+CD56+T细胞是CIK群体中的主要效应细胞，可以在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下，对肿瘤细胞产生直接杀伤作用及调节宿主免疫功能的作用［8-10］。杨光等［11］报道自体CIK细胞治疗晚期恶性肿瘤部分缓解率为15.8%，Karnofsky评分提高率76%。关红梅等［12］报道自体 CIK细胞治疗晚期恶性肿瘤总疾病控制率为87.8%。

紫杉醇顺铂方案是治疗晚期食道癌的常用方案。NCCN指南推荐此方案可作为一线或二线应用，具有2A类证据水平。Cho等报道有效率达41%左右，中位生存时间(MST)7个月，1、2年生存率分别为 28.1% 和 7.1%［13］。Zhang 等［14］报道此方案针对晚期初治食管鳞癌患者有效率达48.6%，CR和PR分别为2.8%和45.7%，中位疾病进展时间(MTTP)7个月，MST 13个月，86.2%的患者吞咽困难和疼痛得到缓解。我科自2008年1月～2010年1月间共应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌患者59例。其中完全缓解率为 1.7%(1/59)，部分缓解率为 30.5%(18/59)，稳定 52.5%(31/59)，进展 15.3%(9/59)。中位进展时间7.6个月，中位生存时间11.7个月。主要毒性反应为外周血细胞下降、消化道反应、脱发及外周神经毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒细胞减少率为74.6%，Ⅳ度粒细胞减少率为6.8%，经及时应用人粒细胞集落刺激因子治疗，粒细胞数量均可在化疗前恢复正常，2例患者出现粒细胞减少相关性发热，经及时预防性应用广谱强效抗菌药及升血治疗，在短期内可控制发热，继而的化疗用药剂量减少25%，未在出现Ⅳ度粒细胞减少。无因此退出治疗者。Ⅰ～Ⅲ度血小板减少率为59.3%，未见Ⅳ度血小板减少。Ⅰ～Ⅲ度贫血发生几率为62.7%，未见Ⅳ度贫血发生。因血小板及红细胞恢复较慢，虽经支持治疗恢复正常，共有6例患者因此而推迟治疗，延迟时间均小于1周。Ⅰ～Ⅲ度消化道反应发生率为78.0%，多见Ⅰ～Ⅱ度，未见Ⅳ度恶心呕吐。无因消化道反应退出治疗者。Ⅰ～Ⅱ度口炎发生率为13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脱发发生率为84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周围神经病发生率为47.5%。6例患者因化疗毒性而延迟治疗，延迟时间均小于1周，无因毒性反应终止治疗者，无治疗相关死亡。

本组应用自体CIK细胞输注联合紫杉醇顺铂方案治疗晚期食道癌59例患者，疾病控制率(ORR+SD Disease Control)为 84.7%(50/59)，初治病人为85.7%(12/14)，复治病人为 84.4%(38/45)。疗效突出，毒性反应温和，容易纠正和控制，治疗顺应性好，有效的提高了患者的生存质量。中位进展时间7.6个月，中位生存时间11.7个月，与其他文献相比，未见有延长的趋势。目前仍缺乏大型前瞻性随机对照研究结果以确定其在晚期食道癌综合治疗中的优势，值得我们进一步深入研究。

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