褪黑素的化学合成方法

李清彬

(中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110001)

褪黑素(Melatonin，MT)，又称褪黑激素，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。是大脑松果体(Pineal gland，PG)内分泌的一种吲哚类激素，可使两栖类动物皮肤黑色素聚集而导致皮肤颜色变浅，由此被命名为褪黑激素。结构式如下:

药理研究表明，MT不仅与个体发育、生殖功能、脑功能相关，还参与催眠、镇静、镇痛和免疫效应等活动，某些肿瘤和神经系统等疾病的发生和发展也与褪黑激素的独特昼夜排泌节律有联系[1～4]。为了使这种内源性多效应的生理活性调节物质能尽快地应用于临床诊断和治疗，简化MT的合成方法进而合成更多新的MT衍生物，研究它们的构效关系，无疑是研究的重点。根据褪黑素的结构特点，可以看出吲哚环是褪黑素的核心部分，其合成路线按原料的不同可分为两大类：造环合成和借环合成，前者由含苯环的简单原料合成，后者由含吲哚环的原料合成。其中借环合成反应步骤较少，优势明显。

1 造环合成

1．1 以间甲苯酚为原料[5～7]

以间甲苯酚为原料的合成路线如下：

该合成路线步骤较多，特别是中间体2-硝基-5-甲氧基苯丙酮酸乙酯的还原环合及脱羧二步反应条件苛刻，难以控制，总收率低(约13.5%)，且需用到巨毒氰化物，给操作人员及环境安全带来严重威胁。对此马灵台等[8]对其进行了改进：以2-硝基-5-甲氧基-甲苯为原料与DMF-二甲缩醛反应，形成2-硝基-5-甲氧基-β-四氢吡咯基苯乙烯，再还原环合得到5-甲氧基吲哚，从而缩短了MT的合成路线，简化了操作。合成路线如下：

1.2 Fischer吲哚法[9]

Fischer吲哚法以4-甲氧基苯肼或重氮化的4-甲氧基苯胺或其它N-苯衍生物为原料，经反应得到5-甲氧基色胺，再经酰化反应得到MT。比较典型的反应路线有以下几条：

(1)4-甲氧基苯肼与3-氨基丁醛二乙缩醛或4-氯丁醛进行缩合反应[10，11]，得到5-甲氧基色胺，经酰化反应得到MT。此合成路线重现性差，原料3-氨基丁醛二乙缩醛或4-氯丁醛的制备繁琐[12]。刘德臣等[13]根据文献[14]设计了以四氢呋喃为原料的合成路线，此路线原料易得，但某些操作步骤不易控制，环化反应一步收率低，总收率约10.1%。合成路线如下：

(2)1956年Abrarnovitch等[15]利用重氮化的4-甲氧基苯胺与2-氧代哌啶-3-羧酸缩合得到所需的苯腙，然后经过环化反应、水解反应、脱羧及酰化反应得到褪黑素。该合成路线比较有实用价值。1999年李云等[16]对其进行了改进，总收率为58.89%。合成路线如下：

(3)1989年Frashini等[17]利用Japp-Klingemann反应设计了一条使用简易原料的反应路线。王加旺等[18]对其进行简化、改进，设计了一种以邻苯二甲酰亚胺钾盐为原料、主体反应为5步的合成方法，总收率22.20%。合成路线如下：

该路线利用5-甲氧基色胺能溶解在酸溶液中、加碱中和后又析出的特点，用萃取和反萃取法精制，避免了使用高成本的六甲基二硅烷胺[17]，简化了工艺，降低了成本，提高了收率，为其工业化生产奠定了基础。蔡晓宏等[19]、何炜等[20]也对该路线进行了可行性探索。

2 借环合成

2.1 以色氨酸为原料

色氨酸是一种价廉易得的常用生化试剂，受热后易脱羧成色胺。但合成中需对环5H进行甲氧基化，如直接卤代或甲氧基化，产率低。

Kunio等[21]先对环2、3位进行还原，卤代环5H后再甲氧基化。合成路线如下：

1984年Hino等以三氟乙酸(TFA)暂时掩蔽吲哚环双键，在C-5位氧化芳环，采用一锅法合成醌亚胺，并还原成5-羟色胺。合成路线如下：

2.2 以5-甲氧基吲哚为原料

基于目前国内已可以大量生产5-甲氧基吲哚，杨淑敏等[22]参考文献[23]经4步反应合成了褪黑素，总收率44.7%，如果能找到高效、安全的固体酸催化剂还原草酰基，该路线就更具应用价值。合成路线如下：

2.3 以吲哚为原料

以吲哚为原料的路线所需原料可国产化，合成路线短。曹会兰等[24]参考文献[25]进行了可行性研究。与以5-甲氧基吲哚为原料相比，该路线利用2-氯乙胺引入氨基，避免了使用较昂贵的氢化铝锂还原剂，但2-氯乙胺需自制。合成路线如下：

2.4 以咖啡蜡为原料

以咖啡蜡为原料，先水解提取得到5-羟基色胺，再经乙酰化、甲基化获得MT[26]。水解提取率5%左右，后两步总收率70%左右。此路线较合理，具有开发价值，但原料难得。付良青等[27]以5-羟色胺硫酸肌酐为原料，经乙酰化、选择性水解、甲基化获得MT，总收率20%。

3 结语

根据上述分析，结合我国原料供应情况，考虑到生产成本和工艺条件的难易以及工业化的可行性等因素，认为以邻苯二甲酰亚胺钾盐为原料、以5-甲氧基吲哚为原料、以吲哚为原料这3条合成路线较为可行。

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