地奥心血康干预阿司匹林抵抗患者的临床试验

宿文军

(四川省林业中心医院，四川 成都 610081)

阿司匹林的抗血小板聚集治疗在预防心脑血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要的作用[1]，但近来国内外的临床研究发现，患者服用阿司匹林后并不能获得均一的抗血小板聚集效果，存在明显的个体差异，即阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)[2－3]。地奥心血康为纯中药制剂，主要含有8种甾体皂苷，主要成分为原薯蓣皂苷，占药物成分量的30%，具有活血化瘀、行气止痛、宣痹通阳、补益气血等功能，主要用于治疗心绞痛、冠心病等心肌缺血疾病，临床应用广泛。本研究中就地奥心血康对阿司匹林抵抗患者的临床有效性和安全性进行较全面的探讨，以期为其临床推广提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

一般资料:选择我院2008年至2010年门诊及住院患者353例，正规规律服用治疗剂量阿司匹林(100 mg/d)4周以上，就诊时检测二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率不低于70%，花生四烯酸诱导的血小板聚集率不低于20%判定为阿司匹林抵抗[3]。共入组患者60例(17.00%)，年龄40～70岁，按随机数字表法分为两组。治疗组30例，男15例，女15例;年龄43～70岁，平均62.0岁。对照组30例，男13例，女17例;年龄41～70岁，平均61.2岁。两组患者的性别和年龄、心脏病、糖尿病、高血压等病史比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

排除标准:阿司匹林过敏、哮喘;各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者;目前有明确活动性消化性溃疡者;近4周内有外伤和内脏手术史(包括活体组织检查);近4周内使用抵克力得、氯吡格雷、潘生丁、华法令、普通肝素和低分子肝素者;入选前2周内使用过除阿司匹林外的非甾体类抗炎药物(NSAIDs);近3周内或观察期间用过其他类似活血化瘀中成药制剂者。

诊断方法:应用质量分数为3.18的枸橼酸钠按1∶9比例的抗凝真空管抽取肘静脉血2.7 mL，作为检测血样，3 h内用比浊法分别测定花生四烯酸和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率。0.5 g/L花生四烯酸诱导的血小板聚集率不小于20%，或1.0 mmol/L二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率不小于70%，满足两个条件者为阿司匹林抵抗;满足其中1项者为阿司匹林半抵抗(ASR)。

1.2 治疗方法与观察指标

治疗组口服地奥心血康(成都地奥制药集团有限公司，批号为 2304057)1.6 g，每日 3次;对照组口服拜阿司匹林(0.1 g×30粒/盒，德国拜耳医疗保健品公司)300 mg/d。两组均连续用药4周。观察两组治疗前后血小板聚集率及血栓素B2(TXB2)、6－酮 －前列腺素 F1α(6－K－PGF1α)变化值，进行有效性评价，有效标准为阿司匹林低抗治疗后表现为阿司匹林半抵抗或阿司匹林敏感)，观察两组药物治疗的不良反应、阳性事件发生。检测血尿便常规、出凝血时间、血生化和血压等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，治疗前后及组间配对资料用 t检验，疗效用 χ2检验，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 血小板聚集率变化及观察指标 见表1至表3。

表1 两组花生四烯酸诱导的血小板聚集率变化及下降值比较(%)

表2 两组二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率变化及下降值比较(%)

表3 两组 TXB2，6－K －PGF1α及 TXB2/6－K －PGF1α比较()

表3 两组 TXB2，6－K －PGF1α及 TXB2/6－K －PGF1α比较()

注:与治疗前比较，△P ＜0.05，▲P ＜0.01;与对照组比较，#P ＜0.05。

组别治疗前(n=60)治疗组(n=30)对照组(n=30)TXB2(ng/L)191.42 ±13.18251.74 ±45.10▲272.19 ±30.03▲6－K－PGF1α(ng/L)202.27 ± 13.00196.31 ± 14.22#179.25 ± 20.85▲TXB2/6－K －PGF1α 0.95 ±0.081.29 ± 0.26△1.42 ±0.49▲

2.2 有效率与药物不良反应发生率

药物不良反应主要表现为头胀、头昏、头痛、面部潮红上腹部不适、恶心等，大多程度较轻，尚能耐受，未见因不能耐受而退出研究者。治疗组有效 19例(63.33%)，对照组有效 11例(36.67%)，两组有效率比较，差异有统计学意义(P ＜ 0.05)。药物不良反应治疗组 2例(6.67%)，对照组 16例(53.33%)，两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.3 阳性事件及实验室检查结果

治疗组患者在治疗中及治疗后无阳性事件发生，检查血尿便常规、出凝血时间、血压等无明显变化。对照组患者中2例出现牙龈出血，未出现呕血、便血及血尿等，停药后牙龈出血停止，1例出现大便隐血弱阳性，停药3 d后复查大便常规正常。治疗组治疗前后血甘油三酯和胆固醇均有降低，但差异无显著性，其余血生化指标无明显变化。

3 讨论

阿司匹林抵抗严重影响了阿司匹林抗血小板的作用。目前认为其产生机制较复杂，可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低、高胆固醇血症、肥胖、动脉粥样硬化等因素相关[4]。西医药对其治疗手段缺乏，仅有加大阿司匹林用量、联用抗血小板聚集药与改用氯比格雷等方法[5]，但存在疗效不确切、增加出血风险及药品价格偏高等不足。由于阿司匹林抵抗的临床研究样本量偏小，产生机制尚未明确。

传统医学虽无阿司匹林抵抗这个概念，但不外乎久病正虚、饮食不节、素体羸弱等导致瘀浊内阻。初病在经，久病入络，故病位多在脉络。通常其病程较长，病情较重，且缠绵难愈。病性多为本虚标实。遵先贤之教诲，与临床探索得之其本质在于气虚、气滞，血运不畅，血气失和，瘀滞积聚。以经主气，络主血，疏其血气，令其调达，血实者宜决之，气虚应掣引之，则可知治气活血当然也。故阿司匹林抵抗的治疗法则为益气活血、化瘀通络。地奥心血康可以减慢心率、降低血压、改善心肌缺血、降低血液黏滞度、减少血小板聚集等，用于预防和治疗冠心病、心绞痛及瘀血内阻之眩晕、气短、心悸、胸闷或胸痛等[6]。本研究中运用中医辨证论治的方法，使用地奥心血康对阿司匹林抵抗患者进行治疗，结果显示，地奥心血康能使花生四烯酸和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率均明显降低，对临床阿司匹林抵抗患者具有显著疗效，而且对血尿便常规、出凝血时间、血生化及血压等参数无不良影响，其药物不良反应包括头昏头痛、面色潮红、上腹部不适、恶心等，但发生率明显低于对照组，说明地奥心血康治疗阿司匹林抵抗患者安全、有效。

地奥心血康在治疗血栓性心脑血管病方面应用广泛，且疗效确切，但对阿司匹林抵抗患者治疗的研究不多。本研究提示，地奥心血康在阿司匹林抵抗患者治疗时能有更好的抗血小板聚集作用，其机制可能与其可降低TXB2，同时升高6－K－PGF1α，降低TXB2/6－K－PGF1a的作用有关，从而有效改善阿司匹林抵抗。本研究为阿司匹林抵抗患者的治疗提供了补充治疗方法，值得临床进一步研究和推广。

[1]Gum PA，Kottke－ Marchant K，Poggio ED，et al.Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease[J].Am J Cardiol，2001，88(3):230 －235.

[2]Bhatt DL.Aspirin resistance:more than just a laboratory curiosity[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(6):1127－1129.

[3]Antiplatelet Trialists’Collaboration.Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy－Ⅲ:Prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients[J].BMJ，1994，308(6923):235－246.

[4]Weber AA，Przytulski B，Schanz A，et al.Towards a definition of aspirin resistance:a typological approach[J].Platelets，2002，13(1):37－40.

[5]程 敏，郭淮莲.阿司匹林抵抗的发生机制[J].中国康复理论与实践，2008，14(8):742 －744.

[6]刘忠荣，邹文俊，王若竹，等.地奥心血康十年临床应用概述及疗效分析[J].中国医药学报，2004，19(10):620－621.