利培酮、氯氮平对精神分裂症患者QT离散度的影响及其对猝死的预防价值

赵新苗

(忻州市荣军精神病医院，山西忻州 034000)

精神分裂症属反复发作的慢性迁延性疾病，除急性期控制症状外，主要是长期慢性维持治疗，给家庭和社会带来了沉重负担。“成本－疗效”比较好的疗法成为学界日益关注的课题［1］。特别是针对抗精神药物可引发心源性猝死的弊端［2，3］。临床研究提示，这类猝死多与抗精神药物引起的尖端扭转型室速、心肌炎和心肌病有关。利培酮是具有独特药动学特征的新型非典型药物。本研究分析氯氮平、利培酮用药前后QT离散度(QTd)、校正后QTd(QTcd)的变化，以探讨氯氮平、利培酮对QTd的影响及QTd对猝死的预防价值。

1 临床资料

1.1 一般资料

来源于2011年1月至12月于忻州市荣军精神病医院住院患者共109例，实际完成98例。随机分为两组，各49例。利培酮组，男性35例，女性14例;年龄18岁～46岁(23±7岁);病程1.1～8.3年;已婚 31例;文化程度小学17例，中学20例，大专以上18例。氯氮平组，男性36例，女性13例;年龄18岁～45岁(24岁±8岁);病程1.3～8.5年;已婚 33例;文化程度小学14例，中学20例，大专以上15例。两组患者在年龄、性别、婚姻、受教育程度、居住环境、家庭经济条件等方面无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

正常对照组30例来自本地区健康体检者，性别、年龄、婚姻等与病例组相匹配，其中男性18例，女性12例，年龄18～46岁，平均(21±8)岁;无心脏病，高血压等重大疾病史。

1.2 入组标准

所有入选病例均符合以下标准:a)符合精神与行为障碍分类(ICD-10)精神分裂症诊断标准;b)入组前14 d无服用任何抗精神病药物史;c)无心脏病、高血压病及电解质紊乱等躯体疾病史;d)年龄26～50岁;e)病程1～10年;f)简明精神病量表(BPRS)≥35分。临床症状为急性症状控制，病情基本稳定;或者家属知情同意。

所选病例均排除以下疾病:器质性精神障碍，酒精或药物所到精神障碍，情感性精神障碍，妊娠或哺乳期妇女，合并严重躯体疾病。

1.3 方法

1.3.1 药物应用 患者停用原治疗药物，进行14 d的药物洗脱。单独应用氯氮平或利培酮，剂量根据患者病情、躯体情况耐受后规定剂量范围内调整。利培酮组初始剂量1 mg/d，最高剂量6 mg/d，于2周内渐加至最高剂量，平均(4.25±0.75)mg/d，疗程 6 周。氯氮平组初始剂量250 mg/d，最高剂量400 mg/d，于2周内渐加至最高剂量，平均(300±48)mg/d，疗程6周。两组观察期间均不追加其他抗精神药物。

1.3.2 观察指标 标本采集，病例组于治疗前、治疗后6周时各检测1次心电图。对照组仅入组时收集心电图资料，治疗前及治疗6月时实验室测血常规、血生化等。于治疗3个月、6个月时统计疗效、痊愈及复发率。

1.3.3 心电图检测 采用HPM1772ECG描记12导联同步体表心电图，走纸速度为25 mm/s，测量各导联的心动周期。每个导联连续测量3个心动周期，取其平均值作为该导联的QT周期。QT间期的测量系从QRS波起点至T波终点，遇T波低平或有U波存在时，T波终点地判断:a)T波与等电位线的交点。b)T波与U波之间的切迹。c)T波降支切迹与等电位线的交点。QTd为所测12导联中最大与最小QT间期之差值。考虑到QT间期受心率影响，用Bazett公式作心率校正，计算心率校正后的QTcd，计算公式为QTcd=QTd/R-R。公式中的R-R指R-R间期。全部测量工作均有2名心电图室专职人员测量。

1.4 疗效评定标准

以BPRS评定疗效，减分率≥75%为痊愈，50% ～74%为显著进步;25%～49%为进步，＜25%为无效。痊愈临床标准:症状完全消失，自知力恢复，具有良好的社会适应能力，持续时间至少6个月。6个月后出现精神症状者为复发［4］。

1.5 统计学方法

用SPSS10.0统计软件分析，计量资料组间比较采用t检验;计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BPRS评分比较

入组时两组BPRS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗3个月、6个月时，两组评分均较入院时有明显下降(P＜0.05)，治疗6个月时较治疗3个月时有所上升，但两组间比较无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后BPRS评分比较(±s) 分

表1 两组治疗前后BPRS评分比较(±s) 分

注:1)与本组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月氯氮平组 49 46.8 ±4.6 27.4 ±2.11) 29.3 ±3.21)利培酮组 49 48.6 ±4.3 26.1 ±2.01) 20.9 ±5.21)

2.2 临床疗效

治疗6个月时两组疗效比较见表2。

表2 两组疗效比较 例

2.3 两组治疗前后QTd、QTcd比较

氯氮平组、利培酮治疗前QTd、QTcd与对照组比较，无统计学意义。治疗3个月后检测，氯氮平组QTd、QTd较治疗前明显增大，而利培酮组治疗前后QTd、QTcd无明显差异(P＞0.05)。见表3。两组中异常心电图分布氯氮平组异常率较高(P＞0.05)，见表4。

表3 病例组与对照组QTd、QTcd比较(±s) 分

表3 病例组与对照组QTd、QTcd比较(±s) 分

组别 例数QTd QTcd对照组30 33.0 ±10.1 34.4 ±10.3氯氮平 治疗 49 31.1±8.0 33.8±8.3治疗后 49 57.9 ±11.91)2)59.0 ±10.81)2)利培酮 治疗前 49 30.8±9.3 34.5±9.8治疗后49 35.1 ±8.9 35.5 ±8.9

注:1)与对照组比较，P＜0.05;2)与本组治疗前比较，P ＜0.05

表4 两组患者异常心电图分布情况例

2.4 复发和再住院率

出院6个月后，氯氮平组复发8例，再住院3例;利培酮组复发14例，再住院8例。两组间复发再住院率比较无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

药物引起的心脏危害以心脏性猝死最为严重，而在心脏性猝死的患者中，多数长期服用抗精神病药，以氯氮平、氯丙嗪等为主。QT间期延长是心脏性猝死的一个危险信号［4］。

QT间期代表心室除极和复极的总过程，QT间期的延长反映心室肌细胞动作电位时程可能存在不均一性改变。有资料表明，快速延迟整流钾电流(IKr)通道的内腔比其他电压依赖性钾通道的内腔大，能与大分子的药物结合，结合后IKr通道的功能减弱，使复极延迟和QT间期延长，目前认为这是药物引起QT间期延长的离子基础［5］。而QT间期的延长更易产生触发或折返机制的心律失常，甚至引发恶性心律失常、晕厥或猝死［6］。QTd增加是心室肌复极不均匀的表现，复极不均匀可能包括心室壁运动异常，缺血心肌不对称肥大等。这些可能又进一步导致局部细胞后除极以及自主神经张力局部变化引起神经－体液改变。心室肌区域性复极极不均匀和电不稳定易出现快速室性心律失常，QTd越大，恶性心律失常发生率越高，恶性心律失常和猝死发生有关［7，8］。许多研究显示，氯氮平、利培酮等，可引起心电图QTd延长。

本研究显示，氯氮平治疗后QTd、QTcd均显著高于治疗前及正常对照组，利培酮组QTd、QTcd较正常组增高不显著。且明显高于国内惯用的正常值标准(QT 30～50 ms、QTcd 20～50 ms)。本研究中利培酮组心脏在QT间期延长明显低于氯氮平组，利培酮对IKr通道的影响较氯氮平小。氯氮平具有较强的抗胆碱能作用，抑制迷走神经，使交感神经功能亢进，故可引起心律加快，S-T段、T波改变，大剂量药物可导致心功能过度抑制，氯氮平等药物治疗可以引起QTd、QTcd延长，引发心律失常和猝死，在临床应用时应定期检测QTd、QTcd，QTd作为一种无创、简便、廉价的检测方法，有一定的应用空间。

本研究显示，两组在用药3个月后BPRS总分明显下降，说明两药物明显起效，至6个月时两组间比较无统计学意义，说明两药有显著的抗精神病作用。

［1］孟祥业，金仲品.利培酮长效注射液的药理与临床研究概况［J］.中国医疗前沿，2010，5(17):21-22.

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