维持性血液透析患者脂代谢因子水平初探

马立萍，孟令权，邓琳琪，邸志鹏

（中国石油天然气集团公司中心医院 血液净化中心，河北廊坊 065000）

脂肪细胞通过分泌多种细胞因子对血糖水平和能量代谢进行调节，锌α2糖蛋白 （zinc-α2-glycoprotein，ZAG）在2004年被确认为脂肪细胞分泌的一种新型脂质动员因子[1]，相对分子质量为43×103，在维持体质量、调节脂肪代谢和能量平衡及胰岛素抵抗方面都具有极其重要的作用。最近的研究多集中于ZAG与代谢性疾病的关系，关于终末期肾脏病患者血清ZAG的研究国内尚未见报道，肾功能的衰竭对ZAG的影响可能与其他脂肪因子相似，即肾脏可能对ZAG的清除降低，为了验证这一假设，我们检测维持性血液透析（hemodialysis，HD）患者和正常对照组血清ZAG水平及血糖、血脂和脂肪因子的水平，以求了解维持性HD患者ZAG水平的改变及其对HD患者代谢的影响。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择中国石油天然气集团公司中心医院进行治疗的维持性血液透析患者50例，其中男24例、女26例；透析时间均＞6个月，每周透析2～3次，每次4～4.5h。使用碳酸氢盐透析液，透析液流量为 500ml/min，血流量为 180～300ml/min，透析液温度36.5℃。原发病为：慢性肾小球肾炎15例、糖尿病肾病10例、高血压肾病8例、多囊肾5例、慢性肾盂肾炎3例、痛风肾3例、狼疮性肾炎2例、慢性间质性肾炎1例、药物性肾病1例、原因不明2例。选择30例门诊健康体检者建立正常对照组，其中男15例、女15例；均肾小球滤过率＞60ml/min，排除18岁以下或70岁以上、临床有明显感染、恶性肿瘤的患者。表1示，2组年龄、性别分布均无显著性差异（均P＞0.05）。

1.2 临床资料和生化数据

血液透析前空腹采集静脉血，应用美国R&D Systems公司ELISA试剂盒检测ZAG、瘦素和脂联素水平，检测步骤按说明书操作。同时检测尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FG）、空腹胰岛素（FIns）、总胆固醇（TC）、游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算方法为：空腹血糖（FG）×空腹胰岛素（FIns）/22.5。 并收集患者性别、年龄、透析持续时间和体重指数（BMI）等资料。

1.3 统计学方法

全部数据应用SPSS17.0统计学软件进行分析处理。组间计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用Pearson检验。以HD、年龄、性别、糖尿病、FIns、瘦素和脂联素水平作为自变量，ZAG水平作为因变量，进行多元线性回归分析。

2 结果

2.1 2组基线水平及临床生化指标的比较

表1示，HD组血清ZAG水平显著高于正常对照组（P＜0.01），约为正常对照组的 2倍，其中BMI、BUN、Cr、 肾小球滤过率 （GFR）、TG、FFA、HDL、LDL、瘦素和脂联素水平2组间均存在显著性差异（均 P＜0.01）。

表1 2组基线水平及临床生化指标的比较

2.2 相关性分析结果

Pearson相关性分析可见，正常对照组血清ZAG 水平与 FIns （r=-0.457，P=0.011）、HOMA-IR（r=-0.387，P=0.034）、瘦素（r=-0.461，P=0.010）呈负相关，与 TG（r=0.445，P=0.014）呈正相关；HD组ZAG水平与BMI（r=-0.332，P=0.022）和瘦素（r=-0.334，P=0.018）负相关，与脂联素呈正相关（r=0.431，P=0.002），其余指标未发现相关性。

2.3 多元回归分析结果

以HD组为研究对象，多元线性回归分析显示：瘦素（β=-0.226，P＜0.01）和脂联素（β=0.301，P＜0.01）是血清ZAG水平的独立影响因素。

3 讨论

1961年由Burgi等[2]首次从正常人血清库恩第6组分 （Cohn′s FractionⅥ）中用锌盐沉淀分离纯化得到一种可溶性糖蛋白，电泳位于α2-球蛋白区，故称为锌α2糖蛋白。随后又从肿瘤恶病质患者的尿液中分离得到一种蛋白质因子[3]，其氨基酸序列，电泳迁移率和生物功能方面与血ZAG完全一致[4]，均可促进脂肪分解，并与恶性肿瘤患者恶病质密切相关。2004年发现ZAG在小鼠脂肪细胞大量表达，证明它是继TNF-α、瘦素和脂联素等之后由脂肪细胞 （包括皮下和内脏脂肪细胞）分泌并参与能量代谢的脂肪因子[1]，引起了国内外学者的高度关注。ZAG主要存在于血浆，正常人血浆ZAG浓度是25～140mg/L，并可能随年龄的增加而增加。最近的研究多集中于ZAG与代谢性疾病关系，关于终末期肾脏病患者血清ZAG的研究国内尚未见报道，我们的研究是国内首次关于维持性HD患者ZAG水平的研究。在我们的研究中发现ZAG水平在HD组显著高于正常对照组，与国外研究结果一致[5]。我们并未在HD组发现ZAG与GFR、BUN和Cr之间存在相关性，推测肾脏的清除在ZAG的代谢中具有重要的作用，即肾功能衰竭后，ZAG代谢清除降低，水平升高，因此未来关于ZAG的研究应考虑肾功能对其水平的影响。

ZAG对脂代谢的影响可以分为2个方面，即ZAG可以促进脂肪的分解，同时促进脂肪的利用。腹腔注射ZAG后，小鼠血清中FFA和TG水平显著增加[6]。Rolli等[7]研究发现给予灭活ZAG等位基因的小鼠高脂饮食后，也发现脂肪分解降低。ZAG通过上调解耦联蛋白，进而激活细胞膜上β3肾上腺素受体，活化细胞内cAMP信号转导途径，促进脂肪分解[8]。人体学研究发现中国人群的血清ZAG水平与血清TG呈显著正相关，多元线性回归分析显示ZAG是TG的独立影响因素[8]。我们发现正常对照组中ZAG与TG呈明显正相关关系，但是HD组中ZAG与脂代谢各项指标间均不存在相关性，我们猜测是否为肾衰竭后ZAG的升高对脂肪的分解和利用作用的影响程度不同所导致。

在我们的研究中正常对照组ZAG与FIns、HOMA-IR之间呈显著负相关，HD组中未发现ZAG与FIns、HOMA-IR之间存在相关性，其原因可能是肾衰竭及HD治疗对胰岛素代谢和敏感性产生了影响，或者是明显升高的ZAG水平导致其影响胰岛素抵抗机制发生了改变。

脂肪组织作为一个内分泌器官分泌多种脂肪因子，如瘦素、肿瘤坏死因子α、脂联素、抵抗素等，大量研究已证实瘦素可以调节摄食中枢，抑制食欲，减轻体质量；脂联素具有调节脂代谢的作用；ZAG与瘦素和脂联素之间存在密切联系。研究[1]发现，移植能高分泌ZAG的MAC16肿瘤的小鼠，其脂肪组织中瘦素mRNA的表达被抑制了33倍。过度表达的ZAG蛋白可使脂联素mRNA的表达增加2～3倍[9]，在肥胖症人群中血清和脂肪组织中ZAG水平与脂联素呈明显正相关，与瘦素水平呈明显负相关[10]。我们的研究结果也说明，ZAG与瘦素和脂联素之间的相互作用机制在HD患者中依然存在。

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[7]Rolli V，Radosavljevic M，Astier V，et al.Lipolysis is altered in MHC class I zinc-alpha （2）-glycoprotein deficient mice[J].FEBS Lett，2007，581（3）：394-400.

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[9]Gohda T，Makita Y，Shike T，et al.Identification of epistatic interaction involved in obesity using the KK/Ta mouse as a Type 2 diabetes model：is Zn-alpha2 glycoprotein-1 a candidate gene for obesity?[J].Diabetes，2003，52（8）：2175-2181.

[10]Marrades MP，Martinez JA，Moreno-Aliaga MJ.ZAG，a lipid mobilizing adipokine，is downregulated in human obesity[J].J Physiol Biochem，2008，64（1）：61-66.