pazopanib中间体的合成工艺研究

刘媛媛 谢文燕

（中国药科大学制药有限公司 江苏 南京 210009)

酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,从而达到抗肿瘤的目的[1]。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Pazopanib属第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂对抑制血管内皮细胞生长因子受体 （VEGFR-1,-2,-3）,血小板源生长因子受体（PDGFR）以及c-kit效果明显。

中间体1的合成线路

1 实验部分

1.1 实验仪器与设备

Varian Mercury VS 300核磁共振仪 美国Varian公司

2-乙基苯胺 上海海曲化工有限公司，浓硫酸，冰醋酸，发烟硝酸，环己烷，亚硝酸叔丁酯，乙酸乙酯，二甲基亚砜，均为市售分析纯

1.2 合成步骤

1.2.1 2-乙基-5-硝基苯胺(3)的合成

36.9 mL(0.3mol)2-乙基苯胺(化合物2)溶解于150mL浓H2SO4中并冷却至0℃，滴加19.0mL(0.45mol)发烟硝酸，温度不超过5℃。滴加后于室温搅拌反应30min，再倒入冰水(约1500mL)中，用NaOH小心中和并过滤，粗品用环己烷重结晶得化合物 3 纯品 22g（66%），M.P.=60.8～61.8℃。 (文献[2]：M.P.=61～62℃)

1.2.2 3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(4)的合成[19]

室温下，将23mL(0.15mol)亚硝酸叔丁酯溶解于80mL乙酸溶液，滴加到22g(0.13mol)化合物3的660mL冰醋酸溶液中。滴加完成后将溶液搅拌30min，在真空下除去乙酸，得到橙色固体。将固体溶解于约240ml乙酸乙酯中，并用3×200mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩得化合物4粗品20.68g(89%)，M.P.=176～179℃。

1.2.3 2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(1)的合成

20.68 g(0.12mol)化合物 4搅拌溶于 65mL DMSO，用6.4mL(0.12mol)浓硫酸处理，产生厚粘合液，然后加入32.0mL(0.36mol)硫酸二甲酯，氮气保护，加热50℃反应72h。然后冷却至室温，缓慢加入160mL饱和碳酸氢钠溶液，加320mL×2二氯甲烷萃取，二氯甲烷层加水320mL洗涤。然后有机层加入160mL正丙醇，浓缩除去二氯甲烷，固体过滤，黄色固体用60mL正庚烷洗涤，烘干，得化合物1纯品11.05g(65%)，M.P.=183.6～185.4℃。 (M.P.=185～186℃)

2 结果与讨论

化合物3的纯化，重结晶溶剂改用环己烷代替石油醚，化合物3在石油醚中几乎不溶，而在环己烷溶液中的溶解度随温度变化较大，产率得到提高，节省溶剂用量，为一合适的重结晶溶剂。化合物4的制备中，改变投料摩尔比，5-硝基-2-乙基苯胺：亚硝酸叔丁酯=1：1.15，使化合物3完全反应，提高产率，而亚硝酸叔丁酯可直接减压蒸干，对后续反应无影响。化合物1的制备中，甲基化试剂还可选择三甲氧鎓四氟硼酸，但其价格昂贵，不利于大规模生产；也可选择三氟化硼醚，但此反应条件要求苛刻，需在-70℃反应，产率较低，也不适用于大规模生产。所以本实验甲基化试剂选择硫酸二甲酯，价格便宜产率较高，有放大生产地可能。

［1］Mendelsohn J.Epidermal growth factor receptor inhibition by a monoclonal antibody as anticancer therapy[J].Clin Cancer Res,1997,3(12):2703－2707.

［2］Corwin Hansch,Nitration of o-Acetylaminoethylbenzen[J].The Journal of Organic Chemistry,1955,20：1026－1029.