HE4、CA125联合 ROMA 在卵巢癌及盆腔良性疾病中的诊断意义

吴学炜，付光宇，王 瑞，史小芹，胡秀丽

(郑州安图绿科生物工程有限公司，河南 郑州 450016)

在全世界范围内，卵巢癌是导致妇女癌症相关死亡中的第4大常见原因。卵巢癌早期症状不明显，无成熟的早期诊断方法，因此，大多数患者在确诊时已是晚期［1］。卵巢癌5 a生存率约20% ～30%。80%左右的卵巢癌患者表达CA125，约有20%卵巢癌患者不表达CA125，并且血清中CA125的敏感性与肿瘤分期有关，约有50%的Ⅰ期患者CA125升高，而Ⅳ、Ⅴ期可达到80% ～90%［2］。人附睾上皮分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)在正常卵巢组织中低表达，在卵巢癌组织中过度表达，尤其在鉴别诊断良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变时具有重要意义。HE4与CA125有相似的敏感性，与盆腔良性疾病相比，HE4对于盆腔恶性肿瘤患者的特异性更高，而且使用卵巢恶性肿瘤风险模型(risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)可以帮助评估患上皮细胞型卵巢癌的风险性，作者综合评估将HE4、CA125联合ROMA在卵巢癌及盆腔良性疾病中的诊断意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2010年2月至2012年4月经病理学确诊的患者共计203例，其中卵巢癌患者68例，年龄 38 ～83 岁，平均年龄(55.93 ±11.82)岁;盆腔良性疾病患者135例(包括子宫肌瘤32例，卵巢囊肿48例，子宫内膜异位55例)，年龄35～79岁，平均年龄(45.96±9.47)岁。随机选取健康体检女性40例作为健康女性对照者，年龄36～74岁，平均年龄(53.9 ±11.64)岁。

1.2 方法 所有受试对象均清晨空腹静脉采血，置于未加抗凝剂的真空采血管中，室温静置15 min，离心(3000 r·min－1，10 min)后取上清，置于 －80 ℃冰箱待测。血清HE4测定ELISA试剂盒购自瑞典康乃格公司;血清CA125测定使用美国Abbott公司Architect CA125试剂盒。

1.3 判断标准 HE4＞150 mol·L－1为阳性，CA125＞35 u·mL－1为阳性，根据康乃格HE4说明书中的用于评估绝经前和绝经后的盆腔肿瘤妇女患有上皮细胞型卵巢癌风险的恶性卵巢癌计算公式来计算每个样本的预测指数PI。绝经前妇女:预测指数(PI)=－12.0+2.38×LN［HE4］+0.0626 × LN［CA125］，绝经后妇女:预测指数(PI)= －8.09+1.04 × LN［HE4］+0.732 ×LN［CA125］，ROMA 值(%)=exp(PI)/［1+exp(PI)］×100。

患恶性卵巢癌的风险评估计算公式用于将妇女归以发现上皮细胞型卵巢癌的风险分组。为了保证HE4和CA125的特异性水平为75%，使用了下列临界点。绝经前妇女:ROMA值≥12.9%=具有上皮细胞型卵巢癌的高风险性，ROMA值＜12.9%=具有上皮细胞型卵巢癌的低风险性;绝经后妇女:ROMA值≥24.7%=具有上皮细胞型卵巢癌的高风险性，ROMA值＜24.7%=具有上皮细胞型卵巢癌的低风险性。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0对结果进行分析，计量数据以¯x±s表示，比较用t检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者血清中HE4、CA125水平及ROMA值

卵巢癌组HE4、CA125水平和ROMA值高于健康对照组，差异均有统计学意义(P均＜0.05)。盆腔良性疾病组CA125水平和ROMA值高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);盆腔良性疾病组HE4水平与健康组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。提示HE4单项检测在妇科良恶性疾病鉴别诊断中有重要意义。见表1。

表1 不同患者血清中HE4、CA125和ROMA水平比较

2.2 HE4、CA125和ROMA值的敏感性和特异性比 较结果 见表2。

表2 不同患者HE4、CA125和ROMA值敏感性和特异性比较 %

3 讨论

CA125是卵巢上皮性类癌的相关性抗原，由胚胎期上皮细胞所分泌，在上皮性卵巢恶性肿瘤细胞中高度表达［3］。血清CAl25是卵巢癌尤其是卵巢浆液性癌的首选标志物。但临床实践中发现，在早期上皮性卵巢癌中不到50%的患者CAl25水平升高，大约有20%的上皮性卵巢癌不表达CA125，但在其他妇科良性疾病及生理条件下CA125可阳性表达，进而限制了血清CA125的临床应用。

HE4(又称WFDC2)蛋白结构含4个二硫键核心区域的乳清酸性蛋白家族，HE4基因编码一段长度为13000的蛋白，在其成熟的糖基化形式时，该蛋白相对分子质量约为20000～25000，是包含有2个WFDC结构域的单链［4－6］。HE4首先在附睾远端的上皮组织中被发现，并且被认为可能是一种与精子成熟相关的蛋白抑制剂。HE4在多个正常组织(包括呼吸道和生殖道组织以及卵巢癌组织)的上皮内均有所表达。不仅在细胞水平上有所表达，分泌型HE4已经在卵巢癌患者的血清中检测到有高水平表达［3－5，7－8］。作为诊断上皮性卵巢癌的肿瘤标志物，HE4具有无可比拟的优越性。Havrilesky等［9］通过检测不同分期的卵巢癌患者血清中的 HE4发现，Ⅰ、Ⅱ期的敏感性为82.70%，Ⅲ期为92.50%，特异性为 86.30%。HE4 在卵巢癌早期(Ⅰ、Ⅱ期)其诊断敏感性(64.3%)高于CA125(42.9%)，两者联合检测阳性率在卵巢癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期高于任一单项检测。

本研究中选取了卵巢癌组、盆腔良性疾病组与健康对照组进行血清HE4和CA125水平比较，结果显示，卵巢癌组血清HE4、CA125水平高于健康对照组，盆腔良性疾病组血清CA125水平高于健康对照组，而HE4水平与健康对照组相近，提示HE4在盆腔良恶性疾病鉴别诊断中明显优于CA125。单项检测HE4的敏感性和特异性均高于CA125，HE4和CA125联合检测有助于早期发现上皮性卵巢癌。绝经前HE4和CA125特异性分别是100.00%和74.53%，也说明了HE4对于卵巢癌的早期诊断具有重要意义。

本研究结果还显示，绝经后患者ROMA值风险预测的敏感性和诊断符合率分别为88.68%和86.59%，较HE4和CA125单项都高，在临床上可提高上皮性卵巢癌诊断的敏感度。而绝经前后，ROMA值阳性预测值分别为31.43%、90.38%，敏感性分别为73.33%、88.68%，特异性分别为 77.36%、82.76%，绝经前，CA125假阳性样本的升高致使ROMA值的阳性预测值降低，这正说明了ROMA值为什么主要用于绝经后预测上皮性卵巢癌的原因。Molina等［2］认为HE4作为一种新的肿瘤标志物，与CA125联合，通过ROMA方法，绝经前后阳性预测值分别44.40%、88.90%，敏感性分别为 74.10%、95.20%，特异性分别为88.90%、83.10%，与本研究结果一致［1］。

由于ROMA是应用国外患者资料建立的经验模型，所以对于我国患者的情况，还需要结合临床、病史对上皮性卵巢癌风险预测价值加以验证。

［1］刘伟，李苏宜.卵巢癌化疗新进展［J］.肿瘤基础与临床，2006，19(6):526－528.

［2］Molina R，Escudero JM，Augé JM，et al.HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer:comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases［J］.Tumour Biol，2011，32(6):1087 －1095.

［3］But I，Gorisek B.Preoperative value of CA 125 as a reflection of tumor grade in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，1996，63(2):166－172.

［4］Bingle L，Singleton V，Bingle CD.The putative ovarian tumour marker gene HE4(WFDC2)，is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms［J］.Oncogene，2002，21(17):2768 －2773.

［5］Kirchhoff C，Habben I，Ivell R，et al.A major human epididymisspecific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Reprod，1991，45(2):350－357.

［6］林碧君，李波，李春仙.HE4和CA125联检在卵巢癌中的应用价值［J］.放射免疫学杂志，2010，23(5):564 －565.

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［8］Jacobs IJ，Menon U.Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer［J］.Mol Cell Proteomics，2004，3(4):355－366.

［9］Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，et al.Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence［J］.Gynecol Oncol，2008，110(3):374－382.