“一锅法”合成间溴苯甲醚的研究*

秦少华 王志刚 王治国

(黄石理工学院化学与材料工程学院，湖北黄石435003)

间溴苯甲醚又名间溴茴香醚、3-溴苯甲醚、1-溴-3-甲氧基苯，英文名称有m-bromoanisole、3-bromoanisole、m-bromophenylmethyl，CAS登记号2398-37-0。间溴苯甲醚为浅黄色油状液体，沸点237℃，不溶于水而溶于有机溶剂。20世纪50年代美国已进行工业化生产，而在国内60年代才开始研制。它作为一种精细化学品原料，广泛应用于医药、香料、染料及有机合成中。例如:非吗啡类强效镇痛药盐酸曲马多[1]、抗结核试剂三芳基甲烷类噻吩[2]、阿韦莫哌类受体拮抗剂[3]、4- 芳基哌啶类抗瘙痒药[4]、二氢喹唑啉类 Eg5 抑制剂[5]、系列烷氧基三芳基膦配体[6]、有机激光染料对-三联苯衍生物[7]、2-甲氧基吩噻嗪及荧烷类热敏染料[8]等都以间溴苯甲醚为生产原料。

1 合成现状

文献报道间溴苯甲醚的合成方法较多，但真正具有工业化应用前景的合成路线主要有2条，一是以间氨基酚为原料的路线，另一条是以硝基苯为原料的合成路线。

高建荣[9]等以间氨基酚为起始原料，经重氮化、Sandmeyer反应、酸解和醚化制备间溴苯甲醚，总收率为53.3%。

曹玉庆[10]等在研究现有工艺路线的情况下，提出了以硝基苯为原料，经溴化、还原、重氮化、醚化制取间溴苯甲醚的工艺路线，总收率为37%。张锁庆[11]等在改良溴化条件后总收率提高到40.14%。

目前，国内外间溴苯甲醚的生产，均存在污染严重、生产工艺路线长、操作繁杂、产品收率低等问题，因此，应加强对其工艺的优化研究工作，通过降低污染、缩小成本、简化操作、提高收率等来完善间溴甲醚的合成与生产。

2 “一锅法”合成研究

文献[12]报道采用一锅法由硝基苯和甲醇反应，在相转移催化剂作用下得到甲氧基苯，为间溴苯甲醚合成优化提供了有益的借鉴。

因此，拟采用易得的硝基苯为原料，先溴化得到间溴硝基苯;再用一锅法在相转移催化剂作用下进行甲氧基化，一步得到间溴苯甲醚，主要合成路线如下:

2.1 实验部分

2.1.1 试剂与仪器

硝基苯、液溴、甲醇、硫酸、环己烷、氢氧化钾、氢氧化钠、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四甲基氯化铵、三辛基甲基溴化铵、双十二烷基二甲基氯化铵、双十二烷基二甲基溴化铵等均为分析纯。德国Bruker 400MHz核磁共振仪。

2.1.2 实验方法

2.1.2.1 间溴硝基苯的合成[10]

将硝基苯(60 mL)、铁粉(2 g)和碘(3 g)在(140±5)℃边搅拌边滴加经浓硫酸干燥过的溴(8 mL)，约1 h滴加完毕，继续搅拌1 h后再加入等量的铁粉和溴，重复操作2次。反应完毕加铁粉(2 g)继续搅拌1 h。反应结束后，冷至室温，转至7%亚硫酸钠水溶液(150 mL)中，有机相用无水氯化钙干燥，过滤，滤液减压回收未反应完的硝基苯，继续收集(139～140)℃ /2.67 kPa馏分，得到淡黄色液体，冷却后固化得到间溴硝基苯，收率68%。

2.1.2.2 间溴苯甲醚的合成

将环己烷(50 mL)、甲醇(0.2 mol)、氢氧化钠(0.3 mol)和相转移催化剂(0.02 mol)加入到带有搅拌器的三口烧瓶中，于50～60℃滴加溶有间溴硝基苯(0.1 mol)的环己烷溶液100 mL。滴加完毕继续反应2～3 h，反应体系中要不断鼓入空气。冷却，水洗，盐酸溶液洗去相转移催化剂，再水洗，用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸出溶剂，得到淡黄色液体即为目标化合物。

1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.755(s，3H，OCH3);7.015～7.131(m，3H，C2-H，C5-H，C4-H);6.806 ～ 6.817(d，J=8Hz，1H，C6-H)。由于C6-H处于甲氧基的邻位和溴取代基的对位，这时取代基表现为供电效应，所以向高场移动。而C5-H处于甲氧基和溴取代基的间位，这时取代基表现为吸电子的诱导效应，所以化学位移向低场移动。

2.2 结果与讨论

2.2.1 相转移催化剂的选择

从间溴硝基苯一步合成间溴苯甲醚，该反应对相转移催化剂的类型非常敏感，相转移催化剂起着关键的作用。通过选择几类常见相转移催化剂进行了系列实验研究，具体结果见表1。

表1 相转移催化剂对合成收率的影响

2.2.2 甲氧基化试剂的选择

间溴硝基苯经甲氧基化合成间溴苯甲醚，甲氧基化试剂的选择也是实验成功的关键。实验中，通过选择固体甲醇钠、甲醇和氢氧化钠现制、甲醇和氢氧化钾现制等进行了系列实验研究，具体结果见表2。

表2 甲氧基化试剂对合成收率的影响

3 结论

1)采用一锅法从间溴硝基苯合成了间溴苯甲醚，避免了传统反应要求较高的重氮化反应以及水解反应等步骤，使整个反应缩减为2步，操作简便、原料易得、成本降低，是一种合成间溴苯甲醚的经济可行的路线。

2)相转移催化剂在该一锅法合成中起着至关重要的作用。从表1可以看出，四丁基、四乙基、四甲基的铵盐都可以得到较好的收率，不用考虑其中催化剂的阴离子。而分子较大的十二烷基二甲基、辛基的铵盐得到的收率较低，并且摸索的目标化合物的选择性也较低。

3)从间溴硝基苯经由甲氧基化反应得到间溴苯甲醚，甲氧基化试剂的选择决定反应成败。从表2可知，采用现制的甲醇钠或甲醇钾都能得到较好的收率。考虑到经济因素，使用甲醇钾要优于价格较贵且易燃易爆的甲醇钠。

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