中药注射剂在肿瘤治疗中的合理用药探讨

2012-06-18于栋伟顾琴华陈思思

实用药物与临床 2012年9期

于栋伟，顾琴华，陈思思

中药注射剂(Traditional Chinese medicine injection，TCMI)系指中药材经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂［1］。目前，全国共有中药注射剂125种，其中治疗肿瘤疾病的品种有16个［2］。抗肿瘤中药注射剂在临床用药中具有抗癌减毒的重要作用［3］，临床应用广泛，但也常有过敏、皮炎、恶心、呕吐等不良反应的发生，且中药注射剂常与化疗药物联合使用，缺乏单独用药的临床药效学研究。因此，规范中药注射剂在肿瘤治疗中的合理使用有重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2010-2011年我院常用抗肿瘤中药注射剂的相关消耗信息、说明书、病例及2008-2011年的ADR报告。

1.2 方法 ①分析我院近几年抗肿瘤中药注射剂的名称及使用消耗情况。②对说明书的成分、功能主治及禁忌等内容进行比较分析。③重点关注我院2例典型晚期肿瘤长期生存患者的病历，分析各类药物选择与配伍的合理性。④以表格的形式对抗肿瘤中药注射剂的ADR上报例数、ADR类型、临床表现、预后和转归进行分析。

2 结果

2.1 抗肿瘤中药注射剂的种类及使用消耗情况目前，收集我院常用于肿瘤治疗的中药及植物来源的注射剂共5种，包括艾迪注射液、华蟾素注射液、鸦胆子油乳注射液、香菇多糖注射液(力提能)、注射用紫杉醇脂质体(力扑素)。其消耗数据，包括名称、数量、金额以及用药频度(DDDs)等见表1。

表1 5种抗肿瘤中药注射剂品种、消耗及DDDs等

由表1可知，2010-2011年我院抗肿瘤中药注射剂DDDs较高的是华蟾素注射液和鸦胆子油乳注射液，用药的频度较高，因其性价比高，所以药物用量也相应较大，抗肿瘤中药注射剂在治疗肿瘤的过程中有着重要地位。

2.2 抗肿瘤中药注射剂说明书的比较抗肿瘤中药注射剂说明书中存在内容不规范的现象，一些具有临床指导意义的项目无详细说明或过于简化，难以指导医师临床合理用药。例如:①鸦胆子油乳注射液:【功能主治】抗癌药。用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤。未体现中医药理论的描述。中药注射剂说明书应用中医药术语表述，保留其传统特色。②鸦胆子油乳注射液:【禁忌】尚不明确;【注意事项】“孕妇忌用”。存在前后矛盾，欠严谨。【不良反应】多有描述“不详”，或很少表述。造成患者、医务人员对中药注射剂安全性的认识存在误区。③各品种在【用法用量】中均对适宜的溶媒做出规定，但对使用中滴速只有“艾迪注射液”有提示，其他均未做出提示。

2.3 抗肿瘤中药注射剂ADR报告分析对17例ADR报告涉及的抗肿瘤中药注射剂进行分类:华蟾素注射液5例，占29.41%;鸦胆子注射液2例，占11.76%;艾迪注射液6例，占35.29%;香菇多糖注射液3例，占17.65%;注射用紫杉醇脂质体1例，占5.88%。

抗肿瘤中药注射剂不良反应的临床表现:过敏样反应、药物热、中枢神经系统损伤、消化系统损伤、心血管系统损伤、呼吸系统损伤、过敏性休克等［4］。17例抗肿瘤中药注射剂ADR报告中，以过敏样反应发生率较高，其次为消化系统损伤、药物热、中枢神经系统损伤等。17例不良反应均为一般不良反应，治愈6例(占35.29%)，好转11例(占64.71%)，无死亡病例。见表2。

表2 抗肿瘤中药注射剂ADR的相关药物

3 讨论

3.1 抗肿瘤中药注射剂说明书分析 6种中药注射剂按其成分分为单方和复方。单方:鸦胆子油乳注射液、华蟾素注射液、香菇多糖注射液、注射用紫杉醇脂质体;复方:艾迪注射液。复方抗肿瘤中药注射剂的成分复杂，静脉滴注应尽量单独应用［5］。如艾迪注射液为复方制剂，其有效成分复杂且尚不清楚，其含有的斑蝥是一种大毒中药，具有很强的刺激性，副作用较多，制备和使用时应严加注意。我院6种药物以静脉滴注方式给药为主，可以避免首过效应，吸收快、效率高。其中，华蟾素注射液对血管刺激性显著、药物浓度相对较高是诱发静脉刺激的因素之一，因此，配置输液时选择5%葡萄糖注射液500mL为溶媒，提高稳定性;其最常见的不良反应是局部静脉反应，通过PICC(外周静脉穿刺中心静脉置管)静脉滴注即可解决［6］。6种中药注射剂的说明书中均提到了滴速问题。有报道，中药注射剂不良反应的发生与其输液速度有很大关系［7］，大剂量快速静脉滴注会使人体血液pH值突变，超出血液缓冲能力，则会造成静脉炎，甚至发生过敏反应等严重后果。因此，临床应用时，应按照说明书控制好滴速，以避免不良反应的发生。溶媒的选择大多为生理盐水或5%～10%葡萄糖注射液。溶媒不合理，可直接导致不良反应的发生。如鸦胆子油乳注射液不能加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注。原因:鸦胆子油乳属脂肪乳剂型，用甘油调节到等渗，应加入到同样等渗的氯化钠注射液中，以防止静脉炎的发生［8］。多数注射剂中还含有中药毒性成分，如鸦胆子油乳注射液易损害肝肾功能，应慎用，不可过量，如有分层，应停止使用。艾迪注射液中含有微量斑蝥素，有较强的刺激性，可在静滴前后给予2%利多卡因5mL加入0.9%NaCl注射液100mL静滴。

3.2 抗肿瘤中药注射剂不良反应统计结果抗肿瘤中药注射剂的不良反应以过敏样反应为主(占47.06%)，主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、发红等。其原因可能在于中药成分复杂，毒性成分刺激性较大，容易引发局部刺激感或静脉炎。其所含有的蛋白质、鞣质等易引起变态反应的物质在制剂过程中不易完全去除，各成分之间、药物与辅料之间也可能发生化学作用，进而产生引起变态反应的物质。抗肿瘤中药注射剂的质量控制和提取工艺尚不完善，某些非药用成分不能完全去除，因此，在临床使用中，易发生pH值及色泽改变、杂质沉淀等现象，从而导致不良反应的发生。

3.3 产生不良反应的原因及应对建议

3.3.1 药物因素抗肿瘤中药注射剂所采用的药材由于产地不同，所含有效成分有较大差异，造成不同批次间的不良反应差异明显，反应类型亦不尽相同。另外，中药注射剂有些是由多种中药成分提取精制而成的复方制剂，制备过程中，提纯、微粒控制和附加剂等的使用可直接引发不良反应［9］。其次，中药注射剂常与其他药物联合使用，由于化学成分、pH值变化使液体中微粒数剧增，大量不溶性微粒沉积在人体毛细血管中，引起毛细血管阻塞、缺血、缺氧，导致静脉炎、水肿，可引起发热、过敏等不良反应［10］。中药注射剂成分复杂，溶媒的加入可能引起pH值和渗透压改变。

应对建议:应联合国家药品监管机构、科研院校、医疗机构与药厂等多方力量，加大研究力度，加强抗肿瘤中药注射剂的质量标准研究，提高工艺水平，严格控制生产工艺流程。

3.3.2 临床因素中医诊断和治疗疾病讲究辨证施治，强调整体观念，临床应根据病情的具体表现，全面考虑。临床应用时，部分医师缺乏系统的中医理论的学习与实践，用药时，往往未遵循辨证施治这一原则，造成用药不当、用药不对症而发生不良反应［11］。另外，静脉给药速度、溶媒选择、给药前的预处理均与不良反应的发生有密切关系，临床使用时应严格控制给药剂量、控制滴速，用药期间密切观察。

应对建议:临床医师应加强对中医理论的学习与实践，使用抗肿瘤中药注射剂时仍需要以中医药理论为指导。只有对症用药，才能做到中药注射剂的合理应用。护理人员在输液时，应根据说明书的要求、患者的年龄及疾病合理调整滴速，减少ADR的发生率［12］。

3.3.3 机体因素由于患者的个体差异、种族、体质、年龄、性别、病理状况等的不同，导致不同人群过敏反应类型、程度存在差别;特别是老弱者、孕妇、儿童、肝肾功能不全以及特异性体质患者，更易发生过敏和中毒等不良反应。女性对药物的敏感度及耐受性较男性差;老年人及肝肾功能不全者，靶器官对某些药物的敏感性增高，这些都会提高ADR的发生率。

应对建议:详细询问患者有无过敏史，包括对其他药物是否过敏。对于过敏体质、特殊人群、患有其他疾病者应慎重用药。用药期间如有需要，应定期检查肝功能，并密切观察用药过程中是否有不良反应发生。一旦发生不良反应，应立即停止用药，并查明原因，对症处理。

4 促进抗肿瘤中药注射剂的合理使用

4.1 完善抗肿瘤中药注射剂使用说明书内容中药注射剂药品使用说明书应成为药品上市前审批的重要内容［13］。说明书应当包括:主要成分、功能主治、用法用量、不良反应、配伍禁忌、注意事项、药物相互作用、药理毒理等，以及抗肿瘤中药注射剂临床单独使用方面的研究资料。

4.2 临床合理用药临床使用中药注射剂时须遵循中医药理论，在中医理论指导下使用。此外，要注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌，把发生不良反应的可能性降至最低。中药注射剂应尽量单独使用，降低不良反应发生率。在使用前，医务工作者应认真检查药物，若出现混浊、变色、碎裂等问题，不得使用，粉针剂先溶解完全后再加入到适宜的溶剂中。

4.3 加强管理措施 2009年，国家食品药品监督管理局在全国范围内进行了中药注射剂安全性再评价［14］，目的是加强中药注射剂上市后的风险评估，使中药注射剂朝着安全、有效、稳定的方向发展。因此，国家应加强抗肿瘤中药注射剂的管理措施，完善ADR报告工作，制定全面的质量标准，重视其再评价和不良反应监测。医院要提高认识，重视药品安全，医师和药师应加强针对中医药理论的学习与实践，提高对中药注射剂不良反应事件的敏感性，一旦发现不良反应，应迅速采取有针对性的措施处置药物不良反应，将可能对患者的损害降至最低，并立即向医院药剂科、ADR办公室报告。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)［S］.北京:化学工业出版社，2005:附录十三.

［2］白晓菊.中药注射剂抗肿瘤品种分析［J］.中药药理与临床，2009，25(3):72-73.

［3］霍淑举，王延春，曹桂芝，等.中药注射液在恶性肿瘤化疗中的抗癌减毒作用［J］.职业与健康，2008，24(1):91.

［4］林静容，郑滢，吴悦义.肿瘤专科医院中药注射剂使用情况分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(6):516-518.

［5］贾立华，刘泽源.解放军307医院2007-2009年抗肿瘤药中药制剂应用分析［J］.中国临床药理学杂志，2010，26(11):865-868.

［6］逯华，陈日新.华蟾素抗恶性肿瘤的研究进展［J］.右江民族医学院学报，2009，(5):895-896.

［7］李志华.静脉输液滴速问题的调查与分析［J］.实用全科医学，2008，6(3):233.

［8］国家药典委员会.中华人民共和国药典.临床用药须知［S］.北京:人民卫生出版社，2005:774.

［9］林红.中药注射剂引起不良反应的因素浅析［J］.中药研究与信息，2005，7(10):212-221.

［10］沈荣生.15例中药注射剂的不良反应分析［J］.医药导报，2004，23(1):428.

［11］高索珍，张志刚.浅析中药注射剂不良反应发生原因及防治措施［J］.中国药房，2008，19(18):1439-1440.

［12］姜丽丽.137例中药注射剂ADR的综合分析及安全用药对策［J］.中国现代应用药学杂志，2009，26(4):340-344.