依帕司他联合甲钴胺治疗高龄患者糖尿病周围神经病变

余 武，李德梅，蔡莉莉

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病主要慢性并发症之一，患病率约为28%～90%［1］，高龄、糖尿病病程长的患者患病率更高。该病后期可给患者带来巨大痛苦，严重影响生活质量。目前，其发病机制尚未完全明了，故亦无特效治疗。我科采用依帕司他联合甲钴胺治疗高龄患者DPN，疗效理想，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 符合1999年世界卫生组织(WHO)诊断标准的高龄糖尿病患者，神经传导速度检查示神经传导障碍，排除其他原因引起的周围神经病变，伴有TCSS评分≥9分的中、重度DPN患者。

1.2 TCSS评分 TCSS评分于2001年由Perkins及Bril等提出，包括神经症状评分、神经反射评分及感觉功能检查评分3部分。神经症状包括足部疼痛、发麻、针刺感、无力、共济失调、上肢症状等，正常计0分，存在相应症状计1分，最高6分;神经反射包括踝反射、膝反射，为双侧计分，正常计0分，减弱计1分，消失计2分，最高8分;感觉功能检查包括针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉、位置觉等，正常0分，异常1分，最高5分，全部最高总分19分。2002年TCSS评分分级标准，0～5分者不存在DPN，6～8分者为轻度DPN，9～11分者为中度DPN，12～19分者为重度DPN。

1.3 临床资料 选取2009年12月-2012年2月在我科住院的100例高龄DPN患者，按住院时间顺序随机分为2组，每组50例，两组一般情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

1.4 给药方法 所有符合纳入标准的患者均在常规控制血糖治疗(包括糖尿病教育、饮食及运动、胰岛素或口服降糖药控制血糖等)的基础上进行相同方案的抗血小板、调脂治疗，血糖控制满意(空腹≤8.0mmol/L，餐后2 h≤10.0mmol/L)后即予以血栓通针0.5 g加入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，疗程15 d。同时，两组均口服甲钴胺(江苏扬子江药业，商品名:奇信)0.5 mg/次，3次/d;而治疗组同时口服依帕司他(江苏扬子江药业，商品名:唐林)50 mg/次，3次/d。15 d后患者继续住院或出院口服药物治疗，疗程均为12周。

表1 两组治疗前一般资料比较()

表1 两组治疗前一般资料比较()

组别 男/女 年龄(岁) DM病程(年) DPN病程(年) HBA1c(%)治疗组42/8 80.3±5.0 22.2±5.9 11.9±4.7 7.9±0.844/6 82.1±5.4 20.5±6.3 12.8±5.2 8.2±1.0对照组

1.5 数据采集 治疗前后均由两名主治医师(固定)对患者进行TCSS评分，然后取平均值;保持室温在24～28℃，采用丹麦维迪公司Keypoint型肌电图诱发电位仪测定所有患者双侧腓总神经的运动神经传导速度(MCV)和感觉神经传导速度(SCV)。

1.6 疗效判定标准 由于目前通过TCSS评分及神经传导速度判断临床治疗显效、有效、无效均无统一的标准，故本研究均对各组患者所测具体数值行统计分析判断治疗效果。

2 结果

2.1 治疗前后两组TCSS评分及神经传导速度两组治疗前、后TCSS评分见表2，神经传导速度见表3。两组治疗前TCSS评分及神经传导速度差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗12周后TCSS评分及神经传导速度均明显好转(P＜0.05、P＜0.01)，治疗组改善更明显，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。

表2 两组治疗前后TCSS评分(，分)

表2 两组治疗前后TCSS评分(，分)

注:与治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05

分组 例数 治疗前 治疗后治疗组 50 13.9±3.7 9.7±3.3＊＊△对照组 50 12.6±3.1 11.4±2.5*

表3 两组治疗前后腓总神经传导速度(，m/s)

表3 两组治疗前后腓总神经传导速度(，m/s)

注:与治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.2 药物不良反应 两组均无明显不良反应。

3 讨论

目前，DPN的病因及发病机制尚未完全阐明，现有研究表明，其发生发展主要与高血糖引起的代谢异常、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激、免疫异常及遗传因素等有关［1-2］，是上述各因素共同作用的结果。早期以代谢异常为主，后期血管因素作用较大。其中，多元醇、肌醇代谢异常目前是DPN发病比较认可的机制之一。高血糖激活Schwann细胞内醛糖还原酶，过多的葡萄糖被催化生成山梨醇，后者经山梨醇脱氢酶转化为果糖。由于神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢果糖，山梨醇及果糖在周围神经大量沉积，导致细胞内渗透压增高，发生细胞肿胀、变性、坏死，神经纤维脱髓鞘和轴突变性［1］。葡萄糖与肌醇结构非常相似，可竞争抑制神经组织摄取肌醇。肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，而后者是神经髓鞘的重要成分之一。同时，肌醇减少降低Na+-K+-ATP酶活性，导致神经组织中Na+依赖的氨基酸转运异常，进而引起神经功能障碍及轴突变性。

依帕司他为可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用［3］。临床研究表明，该药能抑制糖尿病周围神经病变患者红细胞中山梨醇的积累［4］，改善患者自觉症状和神经功能障碍。动物研究表明，其可显著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神经、红细胞、视网膜中山梨醇的积累，提高其运动神经传导速度和自主神经功能，在神经形态学上可改善轴突流异常，增加其坐骨神经中有髓神经纤维密度、腓肠神经髓鞘厚度、轴突面积、轴突圆柱率。此外，可改善模型动物坐骨神经血流量，并使其肌醇含量上升。甲钴胺为内源性辅酶B12，为甲硫氨酸合成酶的辅酶，进入神经细胞后，通过甲基转换反应促进细胞内核酸、蛋白及卵磷脂等的合成代谢，促进轴索内输送和轴索的再生以及髓鞘的形成，从而修复受损的神经组织，改善DPN症状，增加神经传导速度［5-6］。本研究针对DPN发病的重要机制采用依帕司他及甲钴胺治疗DPN，治疗后两组TCSS评分及双侧腓总神经传导速度均显著好转，而治疗组较对照组改善更明显，提示依帕司他及甲钴胺均能有效治疗DPN，因二者治疗DPN的机制不同，故二者联合治疗血管因素较大、代谢异常因素参与的高龄、病程长的中重度DPN患者亦取得了比较理想的临床疗效。同时，本研究中，两组患者神经传导速度增加幅度较文献［7-9］报道的增加幅度低，考虑与本组研究对象均为高龄患者、糖尿病病程长、并发DPN时间长、DPN程度重、启用依帕司他及甲钴胺治疗的时间相对DPN病程太晚等有关，提示对相对年轻、DPN病程短、DPN程度轻的患者，及时加用依帕司他及甲钴胺治疗可能取得更好的临床疗效，但有待进一步研究证实。

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