氯丙嗪静滴治疗精神分裂症患者激越症状的对照研究

李皖生 赵 勇 方 薇

激越是精神分裂症急性期的一个常见症状。激越状态下, 患者常有精神运动不协调性兴奋,易出现攻击、敌对性等危险行为。无论对患者自身安全、还是对家庭、社会都具有一定的危害性,同时也给患者的治疗及管理带来困难。为控制精神分裂症患者的激越症状,目前通常采用的治疗方式包括:①第1、2代抗精神病药;②改良电痉挛治疗(Modified electric convulsive therapy,M ECT);③苯二氮卓类药物[1-2]。在非口服途径的药物治疗方案中,氟哌啶醇肌注是最为普遍接受一种治疗方式,也有一些医疗机构则采用氯丙嗪静滴治疗[3-4]。但对后者疗效、安全性、卫生经济学评价 ,目前少有研究,其合理性仍有待确定[5]。我院在临床实践中,长期沿用氯丙嗪静滴控制激越,并与氟哌啶醇肌注、M ECT治疗方案进行了对照研究。

1 对象与方法

1.1 对象 为2006年 1月— 2010年 1月安徽省安庆精神卫生中心的住院患者。入组标准:①年龄 18～ 60岁,性别不限;②符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3版精神分裂症的诊断标准;③阳性与阴性症状量表 (PAN SS)总分≥60分,PAN SS量表兴奋因子条目分 [PAN SS-EC,包括兴奋(P4)、敌对性 (P7)、紧张(G4)、不合作 (G8)、冲动控制缺乏 (G14)]≥15分,并至少 1项≥4分。排除标准:①妊娠、哺乳期妇女;②有严重心血管疾病、内分泌代谢性疾病、脑器质性疾病者;③入组前 4周内曾使用长效抗精神病制剂者;④合并使用 1种以上抗精神病药者。本研究得到安庆市第六人民医院医学伦理委员会批准,并获研究对象及亲属签署的知情同意书。

共纳入 150例,采用随机数字排列表分为 3组,每组 50例。研究中脱落 19例,其中更换治疗方案 12例、中止住院治疗 7例,最后纳入统计者 131例。①氯丙嗪组:45例,男 35例、女 10例 ,年龄 19～ 56岁 ,平均 (29± 9)岁 ,体质量 (62± 11)kg,病程 0.5～ 6.5年,平均(2.5± 1.4)年;②氟哌啶醇组:42例 ,其中男 30例、女 12例 ,年龄 20～ 50岁 ,平均 (26± 11)岁 ,体质量 (66± 16)kg;病程 0.3～ 7.3年 ,平均 (3.5± 1.9)年 ;③M ECT组:44例 ,男 31例、 13例 ,年龄 21～ 52岁 ,平均 (24±7)岁 ,体质量 (64± 14)kg,病程 0.3～ 8年 ,平均 (4.0± 2.1)年。以上各项,3组间的差异无统计学意义(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 疗程 14d,具体方法①氯丙嗪组:氯丙嗪50mg加入 10%葡萄糖 250ml中静滴,滴速控制在 40～ 60滴 /分,每日 2次。酌情加量,上限剂量为氯丙嗪 100mg,每日2次。平均剂量为(128±32)mg/d,有严重锥体外系不良反应者予肌肉注射东莨菪碱 0.3mg;②氟哌啶醇组:氟哌啶醇 5 mg肌注,每日 2次。酌情加量,上限剂量为氟哌啶醇 10mg,每日 3次。平均剂量为(14±8)mg/d,有严重锥体外系不良反应者予肌肉注射东莨菪碱 0.3mg;③M ECT组:采用的是醒脉通多功能电休克治疗仪(T HYM ATROM TM SYSTEMⅣ)型无抽搐电痉挛治疗仪,于 8:00～9:30对患者进行 M ECT治疗,按常规治疗进行操作。前 3d为每日 1次,以后为每 2日1次 ,共 8次。

1.2.2 量表评定 分别于治疗前、治疗后 3d、7d、14d,由 2名精神科主治医生共同评定 PANSS、PAN SS-EC、治疗时出现的症状量表(TESS),内部一致性相关系数 Kappa值分别为0.84、0.89。以 PANSS-EC减分率为主要疗效指标,PANSS-EC减分率≥75%为痊愈,50%～74%为显著进步,25%～49%为进步,＜25%为无效。次要疗效指标为 PANSS减分率。本研究中减分率=(治疗前评分-治疗后评分 )/治疗前评分×100%。

1.2.3 实验室检查 治疗前、治疗后 14d查血常规、尿常规、生化、心电图,育龄期女性查尿妊娠试验排除妊娠。

1.2.4 临床经济学分析 以人均直接医疗成本、成本-效果分析为评价指标。累计各组治疗方案产生的人均费用(包括药品费、治疗费、器械费、护理费),以及处置治疗中出现的不良反应所产生的人均费用,总和即人均直接医疗成本(元);成本-效果分析所采用的指标为每获 1例临床痊愈所需的平均直接医疗成本,其计算公式为:各组治疗方案的人均直接医疗成本×治疗人数 /痊愈人数 (元)。

1.3 统计处理 研究数据录入后,采用 SPSS 10.0统计软件进行统计分析。3组间计量资料的比较,采用方差分析、post hoc分析(LSD法);3组间计数资料的分析采用χ2检验;组内计量资料治疗前、后的比较 ,采用配对t检验。

2 结 果

2.1 治疗前后 PANSS评分的比较 方差分析显示,3组治疗前的 PAN SS总分、PANSS-EC分无显著差异(分别F=0.766、1.046,P均＞ 0.05),组间均衡性良好。治疗后 3d起 ,3组 PANSS总分、PANSS-EC分均较治疗前下降(配对t检验,t= 2.710～ 3.131,P均 ＜0.01),并持续至研究终点 (配对t检验 ,t=2.824～ 3.735,P均 ＜ 0.01),见表 1。

2.2 3组 PAN SS评分下降率的比较 方差分析显示,治疗后 14d的 PANSS-EC分、PAN SS总分下降率,在氯丙嗪组[分 别为 (52± 14)%、 (50± 12)%]、MECT组 [分别 为 (50±10)% 、 (48± 9)%]、氟哌啶醇组 [分别为 (42± 7)、 (40± 8)%]间存在差异 (分别F=3.389、3.863,P＜ 0.01、0.05)。post hoc分析显示,氯丙嗪组、M ECT组的 PANSS-EC分、PANSS总分下降率均高于氟哌啶醇组(t=2.093～ 2.234,P＜0.05);而氯丙嗪组与 M ECT组间则无显著差异(P均＞0.05)。

表 1 3组治疗前后 PAN SS评分的比较()

表 1 3组治疗前后 PAN SS评分的比较()

注:与治疗前比较,经配对 t检验,*P＜0.01

治疗前 治疗后 3d 治疗后 7d 治疗后 14d组 别 总 分 PANSS-EC分 总 分 PANSS-EC分 总 分 PANSS-EC分 总 分 PAN SS-EC分氯丙嗪组 (n=45) 91± 14 23± 6 65± 9* 16± 4* 57± 10* 14± 6* 46± 6* 11± 4*M ECT组 (n=44) 89± 15* 24± 8 62± 10* 17± 7* 56± 7* 14± 9* 45± 6* 12± 6*氟哌啶醇组 (n=42) 86± 17 26± 5 69± 6 20± 8 62± 9 17± 5 52± 9* 15± 9

2.3 3组疗效的比较 治疗后 14d,按 PANSS-EC分下降率确定的痊愈、显著进步、进步及无效的例数,氯丙嗪组分别为 6例、13例、20例、6例,总有效率 87%;M ECT组分别为 8例、12例、20例、4例,总有效率 91%;氟哌啶醇组分别为 4例、9例、17例、12例,总有效率 71%,3组的有效率存在差异(i2=6.423,P＜0.05),进一步比较显示,氯丙嗪组、M ECT组的有效率无显著差异 (P＞ 0.05),均高于氟哌啶醇组(分别i2=4.212、5.385,P均 ＜ 0.05)。

2.4 3组安全性的比较 研究过程中 3组均未出现严重不良事件,不良反应的严重程度均为轻、中度 ,未影响治疗进程。主要不良反应(＞5%)在氯丙嗪组依次为嗜睡(40%)、头晕(30%)、口干 (24%)、便秘 (22%)、心动过速或 T波异常(13%)、肌强直(9%),总发生率 47%(21/45);M ECT组依次为头痛(36%)、失眠 (32%)、意识障碍(21%),总发生率 39%(17/44);氟哌啶醇组依次为肌强直(36%)、震颤(32%)、嗜睡(23%)、扭转性运动 (19%)、静坐不能 (14%)、视力模糊(10%),心动过速(10%),总发生率 43%(18/42),3组不良反应发生率无显著差异 (i2=0.586,P＞0.05)。治疗后 14d,氯丙嗪组、氟哌啶醇组、M ECT组的 TESS总分分别为 (10± 4)分、 (8± 5)分,(5±3)分,3组间有显著差异(F=3.212,P＜0.05),Post hoc分析显示,氯丙嗪组、氟哌啶醇组 TESS总分无显著差异 (P＞ 0.05),均高于 M ECT组 (分别t=2.434、2.218,P均 ＜ 0.05)。

2.5 临床经济学分析 氯丙嗪组、氟哌啶醇组、M ECT组的人均直接医疗成本,分别为 55元、112元、2506元;每获 1例临床痊愈所需的人均直接医疗成本,分别为 411元、1180元、13783元。氯丙嗪组卫生经济学指标优于氟哌啶醇组,后者又优于 M ECT组。

3 讨 论

激越是一种非特异性症状,但多见于精神分裂症患者。激越症状又是精神科的急症和重症,如缺乏及时恰当的处理,可引起各种意外,甚至导致死亡[6]。一般认为 ,激越症状的发生与脑干网状上行激活系统中兴奋性中枢递质,如多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(N E)、5-羟色胺 (5-HT),特别是 DA功能的亢进,及有抑制作用的 GABA能神经元功能低下有关[7-8]。

激越患者往往需接受强制性治疗,肌注氟哌啶醇、MECT是目前国内精神专科使用最为广泛的治疗方案,其有效性得到了多数研究的支持[2,6-8]。但静脉滴注氯丙嗪或氟哌啶醇,在国内、外也有使用[2-4]。本研究结果显示,与肌注氟哌啶醇治疗方案相比,静滴氯丙嗪可更为有效地控制精神分裂症患者的激越症状及其他精神病性症状,其疗效与 M ECT相当。氯丙嗪组相比氟哌啶醇组存在的相对性优势,作者认为可能与以下因素有关:①在药理学方面,氟哌啶醇对 DA受体有较强的拮抗作用,但氯丙嗪在拮抗 DA受体的同时,对 N E等多种受体也有较强的拮抗作用,受体药理学作用谱更为广泛,而 NE等多种递质也与激越的发生、治疗有关[7-9]。有研究发现,具有多受体作用机制的抗精神病药,如奥氮平、齐拉西酮等,均可迅速、有效地控制激越行为;本研究中,M ECT对激越的疗效与静滴氯丙嗪相近,而 M ECT的一个重要作用机制是对脑内多种受体的、全面的即刻协同作用[8],都直接、间接这观点;②用药途径的差异,可影响药物代谢动力学从而影响疗效。通常来说,静脉用药较肌注或口服,可使血药浓度在更短时间内达治疗阈值,有利于急性症状的控制。既往有报道[3],认为氯丙嗪静滴控制急性激越的疗效与氟哌啶醇相当,与本研究结果并不一致。但在该研究中,氟哌啶醇是采用静滴而非肌注的给药方式。因此,作者认为,不同用药途径也是造成各种治疗方案疗效差异性的一个方面。

从治疗安全性来看,本研究结果提示,氯丙嗪治疗组不良反应的发生率与对照组相近。治疗终点时,氯丙嗪 TESS评分虽高于 M ECT组,但与氟哌啶醇组相当;3组不良反应的发生率则总体相近。据此我们认为,就本研究所观察的样本及研究时段而言,氯丙嗪静滴治疗从整体上来说、与其它治疗方案有相近的安全性。但我们同时也认为,这种安全性评价只是初步的结果。其一,本研究样本量不大;其二,安全性的评价,不能仅关注于不良事件的发生概率或程度,同时也应考量到其一旦发生可能对患者所产生后果的严重性。出现 1例口干与出现 1例 Q Tc间期延长,临床价值是显然不同的。但通过不良反应发生率、TESS评分所进行安全性的评价,并不能涵盖这一方面。作者认为,MECT常见的一些严重并发症,如呼吸、循环抑制等,虽在本研究中并未观察到,但其潜在的风险仍是临床选择治疗方案时必需重视的。同样,氯丙嗪静滴过程中的一些严重不良反应既往也见诸报道,故对其安全性的评估仍需通过进一步的研究及临床观察加以确认。有报道氯丙嗪静滴的副反应与滴速有关,以控制在 40～ 60滴分析为宜[4],我们在研究设计时采用了这一结果,这可能是本研究未观察到严重不良反应的原因之一,可能也是在该方案临床应用时增加安全性的要点之一。

本研究结果还提示,氯丙嗪静滴控制激越在卫生经济学方面具有优势。与对照方案相比,其直接医疗成本最低,成本-效果比最高,具有节省卫生经济资源的优势。可以预见,该方案在一些经济欠发达地区及一些基层性的医疗单位更具有应用价值。

综上所述,作者认为从疗效、安全性及卫生经济学评价方面来看,静滴氯丙嗪在现有条件下可作为控制精神分裂症患者激越症状的备选方案之一。

[1]Allen M H,Currier G W,Carpenter D,et a1.The expert consensus guideline series:Treatment of behavioral emergencies[J].J Psychiatr Pract,2005,11(1):1-108

[2]房茂胜,赵靖平,陈红辉,等.精神分裂症急性激越症状的药物治疗[J].国际精神病学杂志,2010,37(3):171-174

[3]陈美凤,刘德星,林建忠.氟哌啶醇与氯丙嗪静滴治疗急性激越的对照研究 [J].中国民康医学杂志,2004,16(10):599,629

[4]邱映明,叶小清,邹晓波.静滴氯丙嗪治疗精神分裂症的不良反应观察及护理 [J].海南医学,2010,21(15):135-136

[5]江开达.精神药理学 [M].北京:人民卫生出版社,2007:310

[6]李朝,诸索宇,王慧芳,等.氯硝安定、氟哌啶醇及其联合治疗对精神分裂症激越症状疗效的比较 [J].上海精神医学,2007,19(3):150-152

[7]蔡焯基.精神分裂症急性兴奋与激越的治疗 [J].中华医学信息导报,2004,19(5):218

[8]黄文升,邸晓兰,杨甫德,等.现代电休克治疗激越行为对照研究[J].临床精神病学杂志,2004,14(5):276-277

[9]陈经余,杨向东,宋爱萍,等.齐拉西酮注射液与氟哌啶醇注射液治疗精神分裂症急性激越症状的对比研究 [J].上海精神医学,2008,20(6):363-366