尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床研究

张利萍 侯小艳 是明启

尽管治疗脑梗死的药物和方法很多，但对急性脑梗死的治疗除了在4.5 h以内溶栓有明确的疗效外，其它治疗方法目前尚无确切疗效。注射用尤瑞克林（Urinary kallikrein）的化学成份为组织型激肽酶元，是治疗急性脑梗死的药物，能较好地改善急性脑梗死患者的神经功能缺损。本院在2009年10月～2011年6月用尤瑞克林治疗急性脑梗死患者53例，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 将首发急性脑梗死患者105例随机分为治疗组和对照组。其中治疗组53例，男27例，女26例，年龄38～73岁，平均年龄（61±9）岁；对照组52例，男31例，女21例，年龄41～76岁，平均年龄（60±11）岁。2组性别、年龄、病程、梗死部位及合并症差异不明显（P＞0.05）。

1.2 入选标准 （1）发病在48 h之内；（2）符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或头颅MRI检查证实；（3）年龄在80岁以下，性别不限；（4）以肢体瘫痪（肌力Ⅳ级以下）和言语障碍为主，无明显意识障碍，查体能够合作；首次发病。

1.3 排除标准 （1）治疗前神经功能缺损已明显改善；（2）轻微神经功能缺损，如单纯感觉障碍、共济失调及肢体轻瘫者；（3）有严重心、肝、肾功能障碍及严重精神疾病和痴呆者；（4）伴有出血、消化性溃疡和血液系统疾病者；（5）家属不同意使用者。

1.4 治疗 2组均常规给予长春西丁20 mg＋生理盐水或5%葡萄糖250 ml，静滴1次／d；依达拉奉30 mg＋生理盐水250 ml，静滴1次／d；必要时加用甘露醇或甘油果糖降低颅内压、减轻脑水肿，并根据病情需要调整剂量。治疗期间同时给予抗血小板聚集药阿斯匹林以及其它常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用注射用尤瑞克林0.15PNAU＋生理盐水100 ml静滴，1次／d，连用14 d。

1.5 疗效评定 根据美国国立卫生院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）评定患者神经功能缺损程度。临床疗效根据治疗前后NIHSS评分的变化评定，即（1）基本痊愈：NIHSS评分减少90%～100%；（2）显著进步：NIHSS评分减少46%～89%；（3）进步：NIHSS评分减少18%～45%；（4）无变化：NIHSS评分减少或增加＜18%；（5）恶化：NIHSS评分增加≥18%。

1.6 不良反应 治疗前后监测血压，化验血尿常规、血糖、血脂、肝肾功能，观察有无出血、出汗、胸闷、血压下降等，并详细记录各种与治疗相关的不良事件。

1.7 统计学处理 采用SPSS13.0软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前及治疗后第7、15 d各组NIHSS评分 治疗组接受尤瑞克林治疗后自第7 d起神经功能恢复明显优于对照组，NIHSS评分差异明显（P＜0.05）（表1）。

表1 各组NIHSS评分

2.2 临床疗效 治疗组基本痊愈7例，显著进步26例，进步11例，无变化8例，恶化1例，总有效率为83.0%。对照组基本痊愈6例，显著进步21例，进步8例，无变化15例，恶化2例，总有效率为67.3%。2组疗效比较差异显著（P＜0.05）（表2）。

表2 2组治疗前后临床疗效比较（例，%）

2.3 不良反应 治疗前后均未见皮肤粘膜出血、胸闷等，肝肾功能均正常。

3 讨 论

1977年Astrup等对动物研究发现，当rCBF降至15 ml／（100g.min）时，脑皮质诱发电位消失，但组织细胞尚保持膜结构的完整性，恢复正常血流后其电生理功能仍可恢复，这一血流值为神经元电衰竭阈值；当rCBF进一步下降至10 ml／（100g.min）时，细胞内K＋大量外流，出现细胞膜离子泵和能量代谢衰竭，这一血流值为膜功能衰竭阈值。位于脑梗死核心周围，血流介于上述二值之间的脑组织被定义为缺血半暗带。半暗带是“可逆的”脑组织，若血流恢复，细胞功能可恢复正常。Xia等和Zheng等的研究进一步表明，脑梗死核心由于能量迅速耗竭导致神经元坏死，而缺血半暗带细胞则以凋亡形式在缺血后存活数天。

尤瑞克林即组织型激肽酶元1，是从男性尿液中提取精制的糖蛋白，属于丝氨酸蛋白水解酶的一种亚型，能使激肽原释放具有血管活性的激肽，激肽与其相应受体结合激活一氧化氮－环磷酸鸟苷和前列腺环素－环磷酸鸟苷等信号通路，触发广泛的生物效应。尤瑞克林及其相关代谢产物具有选择性扩张血管作用，它不仅可以选择性扩张脑缺血区的微小动脉，改善缺血半暗带血流灌注，而且可以促进缺血区血管新生，从而建立侧支循环，同时通过抑制神经细胞凋亡，来发挥促进神经修复的作用。在动物实验中已经证实尤瑞克林可显著缩小大鼠MCAO 24 h后脑梗死的面积并改善神经缺损症状。Ling等发现，尤瑞克林可以诱导MCAO处理后大鼠梗死灶周围的内源性神经干细胞增殖、转移，促进血管和神经的再生。近期Liu等的研究提示，尤瑞克林可激活体外培养神经元的ERK1／2信号途径，进而促进神经元对缺血再灌注以及缺血后酸中毒的抵抗能力。这些均成为尤瑞克林对缺血性脑卒中治疗有效的理论基础。药效学试验显示尤瑞克林有两点突出于其它药物的作用：（1）在临床剂量下选择性扩张缺血部位微动脉，增加缺血脑组织血流量，改善脑微循环，改善梗死灶内供血，对正常区域动脉影响不大；（2）促进损伤部位新生血管的生成，改善红细胞变形能力和氧解离能力，促进组织对葡萄糖的利用。另外，还能抑制血小板聚集、血液凝固。

本研究发现，脑梗死患者使用尤瑞克林后神经功能缺损程度得到明显改善，效果优于对照组，总有效率也高于对照组。说明尤瑞克林对脑梗死有明显疗效，且安全，本组病例中未见副作用出现的患者。