依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死的Meta分析

彭晓琴 张兆辉 何国厚

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）又称急性缺血性脑卒中，是一种缺血性脑血管病，具有起病急、致残率和病死率较高的特点，是人类三大死亡原因之一。急性脑梗死是由于脑血管急性血流障碍所致的局灶性脑缺血梗死及脑功能障碍，梗死中心区神经细胞迅速死亡，其周围缺血半暗带发生不同程度的瀑布级联反应，不可避免引起缺血再灌注损伤，其中主要的原因是自由基损伤引起水肿形成和神经细胞凋亡［1］。自由基通过对膜磷脂中不饱和脂肪酸的过氧化而导致细胞膜损伤，使之通透性增加，从而引起脑水肿和神经元细胞死亡［2］。临床上大部分患者就诊时已超过溶栓时间窗，因此，治疗的关键是抢救那些功能已受损但尚存活的缺血半暗带脑组织，尽快改善脑缺血区的血液循环，恢复脑组织的正常代谢，改善缺血脑组织的功能。

依达拉奉是一种新型羟自由基清除剂，临床研究表明该药对急性脑梗死所致的神经功能缺损有良好的作用［3］。银杏达莫是银杏叶提取物和西药双嘧达莫的复方制剂，具有扩张动脉血管、改善水肿、降低血液黏稠度、抑制血小板和红细胞高聚集性等作用，且可直接保护神经元［4］。近几年已有较多的应用依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死的报道，但尚未见相关系统评价。为进一步了解这两种注射剂治疗急性脑梗死的临床疗效和安全性，本研究采用Meta分析方法对依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死的临床报告进行合并分析、系统评价，旨在为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有涉及依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死的随机对照试验，文种仅限于中文和英文。

1.1.2 研究对象 纳人研究的患者年龄、性别不限，脑梗死的诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准，且经过计算机断层扫描（CT及 MRI）检查确诊。

1.1.3 干预措施 治疗组采用依达拉奉与银杏达莫联合治疗，对照组采用银杏达莫或常规治疗。

1.1.4 测量指标 有效率：依据评分判定疗效。采用全国第四届脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度评分标准 ：［（治疗前积分一治疗后积分）／治疗 前积分］×100%；以百分数表示。（1）基本痊愈：神经功能缺损程度评分减少91%～100%；（2）显著进步：功能缺损程度评分减少46%～90%；（3）进步：功能缺损程度评分减少18%～45%；（4）无变化：功能缺损程度评分减少＜18%。神经功能缺损评分：根据全国第四届脑血管病学术会议修订的标准，对患者治疗前后按神经功能缺损评分标准进行神经功能缺损评分，即0～15分为轻度神经功能缺损；16～30分为中度神经功能缺损；31～45分为重度神经功能缺损。

1.2 文献检索

1.3 方法学质量评价

纳入研究的方法学质量评价采用Jadad质量计分法，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究［5］。评价内容包括（1）随机分组方法是否恰当，随机分配方案是否隐藏；（2）是否采用盲法；（3）治疗组与对照组之间研究对象的临床特点是否相似与可比，即两组基线是否一致；（4）是否有研究对象失访、退出、违背治疗方案，如有，是否在统计分析时作恰当处理后采用意向性分析。

1.4 统计学处理

采用Cochrane协作组织研制的Review Manager 5.0软件进行异质性检验，绘制漏斗图，并进行Meta分析。计数资料结果用比数比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence Interval，CI）表示；计量资料结果用标准化均数差（standardised mean difference，SMD）及其95%CI表示。若纳入研究无异质性，即P＞0.10时，选择固定效应模型进行分析和处理，有异质性则用随机效应模型。对研究结果进行敏感性分析及偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索和筛选

初检出相关文献22篇。通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，有14篇文献被排除，最终纳入8篇中文文献［6～13］。共793例患者，其中治疗组433例，对照组360例。各组纳入对象的基本情况及Jadad评分见表1。

表1 各组纳入对象研究的基本情况

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的8个研究均为在国内进行，所有研究均为随机对照试验，但只有1个研究提及采用单盲法，其余均未提及是否采用盲法，以及具体的随机方法、失访情况，亦未作意向性分析。但所有研究均描述了研究对象的基线资料，对治疗组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述。

2.3 疗效分析

2.3.1 总有效率

有8个研究报告了依达拉奉联合银杏达莫治疗脑梗死的总有效率［6～13］，各研究间存在异质性（P＝0.004，I2＝66%），采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示，依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死有效率方面与单独应用银杏达莫治疗比较，其差异均明显［其0R（95%CI）为2.67（1.33，5.39）］（图1）。

2.3.2 神经功能缺损评分

8个研究均报告了依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死神经功能缺损评分变化，各研究间存在异质性（P＝0.0009，I2＝71%），故选择SMD作为合并统计量，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示在治疗急性脑梗死神经功能缺损方面，依达拉奉联合银杏达莫组与银杏达莫组比较差异明显［其SMD（95%CI）为－5.70（－7.31，－4.09）］（图2）。

图1 依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死有效率比较的Meta分析

图2 依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死神经功能缺损评分比较的Meta分析

2.4 不良反应发生率

本次评价纳入的8个研究中有5个研究提及依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死期间无不良反应或未见毒 副 作 用［6，8，9，11，13］，有2 个 研 究 未 提 及 不良反应［7，10］，另外有1个研究［12］，提及在依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死期间出现不良反应，只有治疗组出现了不良反应。但是，出现的不良反应症状都比较轻微，很快症状就消失了。

2.5 敏感性分析

（1）由于纳入的8个研究的方法学质量均较差，没有一篇研究方法学质量为3分以上，故无法进行低质量研究的敏感性分析；（2）由于其中7个纳入研究均未提及采用了随机双盲法，只有1个研究提及采用随机单盲法。故本系统评价无法进行排除未采用肓法的临床试验的敏感性分析。

2.6 发表偏倚评估

本研究对依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死神经功能缺损疗效方面的8个研究进行了漏斗图分析，了解有无发表偏倚，漏斗图显示不对称（图3）。

图3 依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死神经功能缺损比较的漏斗图

3 讨 论

依达拉奉主要成分为3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮，药效学研究及动物实验证实，依达拉奉是一种自由基清除剂，它有减少自由基的产生的作用［14］。其作用机制如下：（1）依达拉奉是最强的羟自由基清除剂，抑制过氧化脂质的生成，从而可防止脑细胞膜脂质过氧化，阻断自由基对脑组织的损害作用［15］；（2）由于脑血管痉挛产生的本质在于自由基的参与［16］，因此依达拉奉有抑制脑血管痉挛的作用；（3）依达拉奉对脑缺血和再灌注时造成的脑水肿有抑制作用；（4）依达拉奉还对神经元缺失有改善作用及对迟发性神经元死亡有抑制作用等。依达拉奉作为新型自由基清除剂，已广泛用于临床治疗急性脑梗死，并取得了令人满意的疗效［17］。

银杏达莫注射液为银杏叶提取物复合药剂，主要成分为银杏黄酮苷、萜类内酯（银杏萜内酯白果内酯）、双嘧达莫等。银杏叶提取物具有拮抗血小板活性因子，抑制血小板的活化与聚集，降低血黏度。对抗兴奋性氨基酸的毒性作用［18］。银杏叶提取物也可清除氧自由基，防止自由基对神经细胞的损伤，抑制自由基诱导的神经细胞凋亡。双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶活性，增强内皮细胞产生的内源性前列环素活性，抑制血小板聚集，在改善患者血液流变学方面与银杏叶提取物有协同作用。

依达拉奉和银杏达莫以不同的机制对急性脑梗死患者均有良好的治疗作用，联合应用，使两者优势互补，从而使脑梗死缺血半暗带神经细胞功能得以恢复，减轻神经功能损害程度。基于纳人的8个临床试验，本系统评价结果表明，（1）依达拉奉联合银杏达莫与单用银杏达莫及常规治疗相比，依达拉奉联合银杏达莫治疗脑梗死疗效更显著；（2）在改善脑梗死患者神经功能缺损及日常生活能力方面，依达拉奉联合银杏达莫组优于单用银杏达莫及常规治疗；（3）在药物不良反应方面，依达拉奉联合银杏达莫优于单用银杏达莫及常规治疗。

本研究的局限性：（1）本系统评价纳入研究大多为小样本随机对照试验，且研究质量低下。大样本研究少，没有多中心研究，使产生偏倚和误差的机会增加。尽管所有研究均有明确的诊断标准，且患者病情严重程度判定基于同一标准，但由于所有研究均未描述具体的随机方法、随机分配方案的隐藏且未采用盲法，因此，存在实施偏倚和测量偏倚的高度可能性，也存在选择性偏倚的高度可能性；（2）纳入的8个研究疗程较短，缺乏长期随访资料。脑卒中患者的自然恢复过程可持续到损伤后3个月以上，因此对于干预措施的评价应至少随访3个月，所有的研究均未进行随访，病死率、不良反应报道较少，均为报道住院费用等经济学指标，缺乏足够的信息进行分析；（3）“漏斗图”显示不对称分布，提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下，阴性结果的试验可能未发表，缺乏灰色文献，也可能与试验组及对照组采用的药物剂量、疗程不同及样本量偏小等有关。

根据本系统评价结果，依达拉奉联合银杏达莫对急性脑梗死有很好的疗效，文献报道依达拉奉联合银杏达莫未出现严重不良反应，说明依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死可能是一种有希望的治疗选择。但由于纳入研究的上述局限性，依达拉奉联合银杏达莫治疗脑梗死临床试验的方法有待提高，应开展更多高质量的随机、双盲对照试验来进一步证实依达拉奉联合银杏达莫治疗急性脑梗死的疗效。

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