重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗心源性脑栓塞的临床研究

胡 俊 童晓欣 吴 军

为探讨CCE患者应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue－type plasminogen activator，rt－PA）静脉溶栓治疗的有效性和安全性，本科于2007年6月～2011年12月采用rt－PA静脉溶栓治疗CCE患者19例，与未进行溶栓的21例进行对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

溶栓治疗组19例，其中男11例，女8例；年龄43～75岁，平均年龄（66.12±9.36）岁；体重46～90 kg，平均体重（60.30±10.24）kg；其中持续性心房纤颤16例，阵发性心房纤颤3例；合并高血压病9例，糖尿病2例，肾病综合征1例；治疗前美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）16～21分，平均评分（18.26±2.38）分。对照组21例，其中男12例，女9例，年龄39～80岁，平均年龄（64.36±10.58）岁；体重45～100 kg，平均体重（62.08±7.49）kg；其中持续性心房纤颤15例，阵发性心房纤颤6例，合并高血压病11例，糖尿病3例；治疗前美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）15～21分，平均评分（17.69±3.31）分。

1.2 溶栓治疗入选标准

（1）年龄18～80岁；（2）发病3 h以内；（3）脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重；（4）脑CT排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；（5）意识清楚或轻度嗜睡，无昏睡、昏迷等严重意识障碍；（6）患者或家属签署知情同意书。

1.3 溶栓治疗排除标准

（1）既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月内有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；（2）近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙性脑梗死而未遗留神经功能体征；（3）严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；（4）体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；（5）已口服抗凝药，且INR＞1.5；48小时内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）；（6）血小板计数低于100×109／L，血糖＜2.7 mmol／L；（7）血压：收缩压＞180 mm Hg，或舒张压＞100 mm Hg；（8）妊娠；（9）不合作。

1.4 药物选择

治疗组溶栓药物采用德国勃林格殷格翰医药公司生产的艾通立（rt－PA），根据患者体重给予0.9 mg／kg，最 大 剂 量 90 mg，快 速 静 注 总 量 的10%，剩余部分维持60 min内静点完毕。对照组根据病情予以脱水、抗血小板聚集、扩张血管、保护及营养脑细胞等药物治疗，以及早期康复治疗，应用方法同治疗组。

1.5 实验室检查

溶栓前和溶栓后12 h查凝血四项；溶栓前及溶栓后24 h、7 d各行头颅CT 1次；溶栓前查血、尿常规，肝肾功能，血糖以及心电图等检查。

1.6 疗效评定

采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）标准进行评分，记录溶栓前，溶栓后2、6 h、1、3、7、30、90 d的分值，即基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%；显著有效：功能缺损评分减少46%～90%；有效：功能缺损评分减少18%～45%；无变化：功能缺损评分减少17%左右；恶化：功能缺损评分增加18%以上。评价两组治疗90 d后日常生活能力（Barthel指数），BI≥95分为基本完全痊愈；轻度依赖75～94分；中度依赖50～74分；＜50分为严重致残。

1.7 不良反应及并发症

及时记录颅内出血及其他部位出血等各种并发症的发生时间、程度，以及处理方法等。

1.8 统计学处理

采用SPSS 11.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前，年龄、性别、高血压病、糖尿病史以及NIHSS评分的比较差异不明显（P＞0.05）。

2.2 两组治疗前后NIHSS评分见表1。

表1 两组治疗后NIHSS评分比较（分）

2.3 两组治疗90 d疗效比较见表2。

2.4 两组治疗后日常生活能力（Barthel指数）比较见表3。

2.5 两组出血转化率比较

溶栓组在溶栓后出现血尿1例，仅对症治疗后出血停止；非症状性脑出血1例，未特殊处理，14 d时复查头颅CT血肿完全吸收；症状性脑出血1例，瘫痪加重，经停用抗血小板聚集药物，脱水降颅压治疗，血肿吸收出院；溶栓组脑出血转化率为10.5%，症状性脑出血发生率5.26%。对照组出现应激性溃疡1例，经抑酸护胃治疗后痊愈；非症状性脑出血3例，均对症治疗14 d时复查头颅CT血肿完全吸收。症状性脑出血1例，症状加重自动出院；对照组脑出血转化率19%，症状性脑出血发生率4.76%。

表2 两组治疗后临床疗效比较

表3 两组治疗后日常生活能力（Barthel指数）比较（例，%）

2.6 两组病死率比较

溶栓组无死亡患者；对照组2例（9.5%）死亡，死亡原因均为大面积脑梗死，脑疝形成。

3 讨 论

心源性脑栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CCE），是指由来自心脏的脱落栓子阻塞脑供血动脉，从而引起相应供血区脑组织的缺血性坏死，占整个缺血性卒中的20%，而心房纤颤是CCE的独立危险因素。心房纤颤时心房内血流缓慢、瘀滞和湍流，易形成附壁血栓，由于脑血管解剖的特点，附壁血栓脱落后，随血流最常到达颈内动脉系统，阻塞颈内动脉和大脑中动脉等大血管而引起大面积脑栓塞，产生严重的临床症状。

重组组织型纤溶酶原激活剂（rt－PA）是由重组DNA技术生产，为单链分子，在靠近纤维蛋白－纤溶酶原相结合的部位，结合于纤维蛋白上，使纤溶酶原转变为纤溶酶，而对于循环中游离型纤溶酶原的激活程度小；rt－PA对血栓的选择性高，半衰期短，无抗原性；是迄今为止唯一被美国FDA批准用于急性脑梗死的溶栓药物，可溶解血栓，早期开通闭塞的血管，恢复血供，减少脑组织损伤。欧美国家相继开始了rt－PA静脉溶栓治疗急性脑梗死的大规模、多中心、随机对照实验，美国的NINDS、欧洲ECASS等临床实验均证实此疗法有明显疗效［1，2］。而且Yamaji等对心脏附壁血栓的成分进入了深入研究，结果提示富含纤维蛋白的心源性栓子比主要由血小板和内皮细胞组成的动脉粥样硬化性血凝块对纤溶剂更为敏感［3］。Molina等研究指出，心源性脑栓塞溶栓再通率更高、更完全［4］。本研究结果也表明CCE超急性期（3 h内）进行rt－PA静脉溶栓治疗，NIHSS评分较对照组均有显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。而且溶栓后随访3月患者神经功能缺损症状改善明显，临床总有效率达89.5%，显著高于对照组38.1%。由此可见，rt－PA静脉溶栓治疗适用于心源性脑栓塞患者，可以纠正脑缺血，改善神经功能缺损症状。

脑动脉发生急性栓塞后其供血区域的脑组织很快发生缺血坏死，闭塞血管再通后，受损的动脉壁易破裂出血。很多人担心溶栓治疗可能会进一步增加脑血管出血风险，故认为脑栓塞急性期不应采用溶栓治疗，以避免产生和加重脑内出血。因此，CCE溶栓后继发出血是溶栓治疗能否顺利实施的关键。美国 NINDS研究中症状性脑出血6.4%［2］，欧洲ECASS为19.8%［1］，我国“九五课题”有症状性脑出血占5.56%～9.06%［5］。在本研究中，溶栓组症状性脑出血发生率虽然高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。实际上，临床观察溶栓后出血转化并不意外着临床症状恶化和转归不良，早期出现的点片状出血有时是血管成功再通的标志，甚至会预示更好的临床转归［6］。本研究中溶栓组仅有1例症状性脑出血（5.26%），病死率为0，而对照组中即是未进行溶栓治疗，梗死后出血的发生率也高达19%，其中症状性脑出血发生率为4.76%，病死率达9.5%。治疗3月后Barthel指数≥95分者溶栓组所占比例明显高于对照组，有显著性差异（P＜0.05）；Barthel指数＜50分的严重致残者，溶栓组明显低于对照组。说明rt－PA早期静脉溶栓治疗心源性脑栓塞不仅是安全的，而且可以改善患者预后，提高治愈率，降低致残率、病死率，提高患者生活质量。rt－PA静脉溶栓疗效为CCE的治疗提供了新的方向。

目前rt－PA 国际通用剂量为0.9 mg／kg，最大不超过90 mg，本研究严格按照上述剂量进行治疗。因国内使用rt－PA的患者较少，仍存在使用剂量各异，不规范的现象，对于中国人最佳的有效剂量尚需进行临床大规模的比较、观察。

1 Hack W，Kaste M.Fieschi C.The ECASS study group intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminnogen activa－tor for acute hemispheric stroke：the European cooperative acute stroke study（ECASS）.JAMA，1995，274（期）：1017－1025.

2 The national institude of neurological discorder and stroke rt－PA stroke study group.Tissue plasminogen agents activator for acute ischemic stroke.N Eng J Med，1995，333（期）：1581－1587.

3 Yamaji K，Fujimoto S，Yutani C，et al.Is the site of thrombus formation in the left atrial appendage associated with the risk of cerebral embolism？Cardiology，2002，97（期）：104－110.

4 Molina CA，Montaner J，et al.Differertial pattern of tissue plas－minogen activator－induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes.Stroke，2004，35（期）：486－490.

5 国家“九五”攻关课题协助组.急性脑梗死六小时内静脉溶栓治疗.中华神经科杂志，2002，35（期）：210－213.

6 Molina CA，Alvarez－Sabin J，Montaner J，et al.Thrombolysis Related Hemorrhagic Infarction.Stroke，2002，33（期）：1151－1556.