仿制药时代：最好与最坏

刘琳

“这是最好的时代，也是最坏的时代。”——尽管狄更斯《双城记》的开头已被用成了“万金油”，但对当下的中国仿制药产业来说，这句话依然最贴切不过——如今，中国医药行业的仿制药领域正处在这“最好”与“最坏”的时代当口。

最好的机遇

仿佛一夜之间，全球医药行业内黄金遍地。

从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药到期。专利药到期高峰的到来，意味着研发并掌握着这些药物的跨国制药巨头正在告别长达20多年的黄金时代，而那些大量“散落”下来“黄金”，被认为正在打造一座全新格局的“仿制药之城”。

众所周知，当今世界，任何一种带给人类福音的药物都诞生得艰难而昂贵。按照世界公认程序，新药的研发有一个严格的筛选过程。开始的实验室阶段，实验人员需拿出近1万种化合物进行逐一尝试，最后从中开发出一种新药。从实验室起步直到用于临床患者，每种新药的研发周期平均为12至13年。据美国药品研究与制造商协会提供的数据，其29家跨国企业会员去年在新药研发上的总投入超过1000亿美元，其会员企业每年将20.5%的销售收入投入研发，而每种新药的研发花费平均为12亿美元。另据一项跟踪研究表明，对制药企业而言，每10种药物只有3种能够收回成本，每2.5万个化合物中仅有1个能够盈利。

也正因如此，原创性新药受到国际专利法的严格保护，但是一旦一定年限的专利保护期满，其他公司就可以对专利过期的原研药进行仿制生产，因为没有高昂的研发成本，仿制药的售价理所当然地比原研药大幅跳水，而原研药的销量和利润通常也因此暴跌，这就是所谓原研药的“悬崖时刻”。

对掌握原研药的公司来说，这难免是个令人无限伤感又经历阵痛的时刻；对觊觎已久的仿制药公司来说，是否提前做好准备、是否具备能力，决定着能否如愿“捡拾”到与专利一同坠落悬崖的“黄金”。而对普通患者来说，真正过硬的仿制药带来的是价廉质优的治疗。

其实，早于2012年，全球最大的制药公司——辉瑞就已经开始经历“疼痛”。

这注定是个备受全球瞩目的“悬崖时刻”。2011年11月30日，全球“销量最大的专利药”——“立普妥”（Liptor）在美国的专利保护到期。要知道，降胆固醇药“立普妥”是这样的一个时代神话：到目前为止，它是全球唯一一个销量超过1000亿美元的明星药品；高峰时它曾为辉瑞带来130亿美元的年销售贡献。

但即便是“立普妥”也没有逃脱“专利悬崖”的魔咒。7月31日，辉瑞在华尔街发布财报称，今年第二季度净盈利增长25%，不过同时明确指出，这是由于生产成本及营销和重组开支的大幅下降，抵消了仿制药竞争导致“立普妥”销售额锐减的结果。今年第二季度，“立普妥”在美国的销售额锐减79%，从上年同期的14亿美元降至2.96亿美元；在全球的销售额下降53%，至12.2亿美元。

为专利药到期“疼痛”的何止辉瑞。据今年9月的最新数据显示，全球制药业的另一巨头——默沙东的最畅销药物“顺尔宁”（Singulair），在首批仿制药进入市场后的短短4周内，销售量急剧下跌近90%。“顺尔宁”一直是默沙东的重磅药物，被广泛应用于过敏性鼻炎及哮喘的治疗，其2011年的美国销售额达35亿美元，全球销售额达50亿美元。就在7月份，华尔街分析师还认为，默沙东失去这一市场的90%份额需要2个月的时间。不料，谶言成真仅用了1个月。

事实上，資料显示，到2016年，全球约有2550亿美元的药物专利到期，其中像“立普妥”这样的“重磅炸弹”可谓比比皆是：在全球最畅销处方药Top20中，竟有18个名列其中，而仅此18个处方药的全球年销售额就高达1420亿美元。

相对于原研药企业感受到的寒冷，全球范围内的众多仿制药企业在这巨大利好的刺激下热血沸腾，为这历史性时刻的到来摩拳擦掌，意气奋发。

在中国，总数5000多家的制药企业中有97％以生产仿制药为主，是绝对的“仿制药大国”。那么，在这仿制药的最好时代，面对仿制药市场的绝佳机遇，中国药企准备好了吗？

最坏的现实

在看病吃药问题上，对中国百姓的两种做法和共识，政府部门一直在试图引导扭转，可惜总是成效不大有点累，那就是：不管大病小病就跑“三甲”医院，不管花钱多少最信进口药。对于吃药，老百姓普遍的印象和体会是：同样成分的药，进口的比国产的有效，合资的比国企的有效。很多患者宁愿多花点钱选择进口药而不使用国产药品。

确实，正如患者所感受到的，国内医药界人士承认，一直以来，国产药市场的现状很有点糟糕。

事实上，在目前的中国市场上，国产药的现状几乎就是仿制药的现状，因为国产药的95%左右为仿制药。中国是名符其实的仿制药大国，却远不是仿制药强国。中国医药界共同的自我认定是：“我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。”

所谓仿制药，其虽为仿制，却不是与被仿制品像个大概就能敷衍的山寨货，在国际市场上，各国对仿制药都有着同样严格的要求。以美国为例，美国FDA（食品和药物管理局）要求获批仿制药必须满足以下条件：与被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；与被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP（药品生产质量管理规范）标准和被仿制产品同样严格。

来看中国。近些年，从国家食品药品监督管理局（SFDA）公布的质量公告来看，我国药品抽验的不合格率极低，按理说，这应该说明我国药品的质量是有保证的。但业内人士却指出，我国已上市的部分仿制药质量与原研药疗效无法同日而语，在临床上的表现更是不尽如人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”。

历时4年的“全国评价性抽验工作”中所进行的一项“探索性研究”证明了这一说法。此项研究显示，一些仿制药产品与原研药存在着相当的差距，尤其表现在体外溶出度和体内生物等效性这两项反映药品等效的重要指标上。研究人员仅在体外实验中就发现，仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品相差甚远。研究人员指出，如果体外溶出曲线都相差甚远，可以想见，这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。

对这种“合格的无效药”现象，中国医科院药物研究所副所长杜冠华一语点破：其主要原因是我国执行的质量标准太低，技术审评要求的技术门槛过低，致使国内制药企业几乎无需进行深入研究即可达标。他指出，现行的质量标准只是控制成分、含量和外观性状，这些只反映药品的一个侧面，而根本的质量保证应该是使仿制药做到与原研药同样稳定、一致的药效。拿最简单的样品数为例，国内药审部门要求药厂提供的中期试验规模为1万片，而在日本则需要10万片。因此，我国的一些仿制药目前能做到的仅是化学等同，而生物等同、安全等同、临床等同还遥不可及。

中国制药行业还有一个怪现象：一个技术含量较低的药品专利过期后，几十家甚至上百家企业对其进行简单的、完全相同的仿制。如退烧药“安乃近”这样低价格药品，国内生产商超过了100家，为了赢得销路，各企业之间恶性压价竞标，价格最终低到企业无法承受。而对于那些技术含量高的药品，敢于尝试仿制的企业却不多。

有业内专家认为，由于技术门槛过低，就仿制药制剂而言，中国的质量水平不但比美国落后40年，比日本落后30年，比印度也有10年的差距。

可期的未来

虽然国产药的现实难如人意，但最近不断传来的提振信心的消息，令人不禁对中国医药行业的未来充满期待。

从国家层面来说，仿制药一致性评价工作今年启动。这是国家全面提高仿制药质量的一项重要举措。也就是说，国家将对2007年修订《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，特别是已经纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药将在2015年前完成。

我国仿制药生产企业和品种之多令人惊叹，目前，在基本药物中，仅570个化学药品品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。国家食品药品监督管理局副局长吴浈表示，按照国务院今年1月正式印发实施的《国家药品安全“十二五”规划》的要求，此项评价工作将动真格，对未通过评价的产品将不予再注册，并注销其药品批准证明文件，届时，必定会有一批药品因达不到要求而必须退市。按照这个规划的部署，到2015年，中国的药品标准和药品质量应大幅提高，药品安全保障能力应整体接近国际先进水平。如果一切顺利，到那时中国患者应该能享受到真正合格的国产药。

从企业和市场上看，全球仿制药江湖风起云涌，全新的市场格局正在形成中。

9月13日，浙江海正药业股份有限公司与辉瑞在杭州举行盛大仪式，宣布由双方合资组建的“海正辉瑞制药有限公司”正式成立。海正辉瑞的首席执行官肖卫红明确表示，该合资企业将面向中国和全球市场开发、生产和推广包括品牌仿制药在内的专利到期药物。

据悉，注册地和生产工厂位于浙江富阳的海正辉瑞制药有限公司总投资2.95亿美元。其中海正药业和辉瑞的持股比例分别为51%和49%。海正和辉瑞分别向合资企业注入现有产品线中的精选产品，目前的产品组合覆盖肿瘤、心血管、抗感染、神经系统、免疫抑制剂等治疗领域。

早在去年6月海正与辉瑞就签署了合资意向书。今年2月，在访美的中国国家副主席习近平、美国商务部长布赖森及中美高层官员的见证下，双方在洛杉矶签署了合资框架协议。

辉瑞中国总经理吴晓滨博士说，作为全球制药业“老大”，这次合资谈判以49%的次席成交，这在辉瑞的全球运营模式中是罕见的，由此足见辉瑞对海正的看好，对中国市场的看好。

无独有偶，不知是有心还是无意，抢在海正辉瑞典礼的前一天，美国第二大制药商默沙东与中国本土药企先声药业联合宣布双方在中国的合资公司正式投入运营。尽管在其发布的消息中没有一处提及仿制药，但业内专家表示，这可能是因为默沙东和先声担心专业领域的“仿制”一词被误会成声名不佳的“山寨”而刻意回避，其合资公司的目标就是中国广阔的仿制药市场。

事实上，包括赛诺菲-安万特、葛兰素史克（GSK）在内的全球各大跨国制药商纷纷发力曾经不屑一顾的仿制药市场，尤其对包括中国、印度、俄罗斯、巴西在内的新兴市场的仿制药市场虎视眈眈，通过合资、并购、合作等各种方式布局中国市场。之前，另一家医药巨头诺华制药宣布，将在中山打造中国最大的仿制药生产基地。显然，“让别人仿制不如自己仿制”，正成为面临专利到期高潮的原研药企业的新思路。

據全球权威医药健康咨询公司IMS分析，到2015年，新兴市场占全球药品销售额的比例将从2005年的12%上升至28%，而新兴市场中的绝大部分销售额来自专利药物的仿制药。目前，仿制药在全球药品市场中的比重已从2000年的7%提高到15%左右，预测2015年将占据50%，而中国将在2015年会成为全球第二大医药市场。

专家认为，在此新一轮的合资热潮中，国内原料药企业向仿制药国际化的产业升级正当其时，中国制药企业在学习先进管理经验、借船出海等诸多方面应获益良多，就像海正辉瑞的合资，辉瑞因此在中国市场上落下一颗重要的棋子，海正由此布局进军国际市场的重要一步，双方都期待共赢。中国医药企业管理协会会长于明德说，对中国医药行业来说，从“以仿为主”到“仿创结合”，再到完全“自主创新”，这是必由之路，不可能一步登天。

患者的福音

其实，跨国制药大鳄放低身段布局仿制药市场，除了专利到期高潮的原因，另有两个重要因素。

一是新药的研发变得越来越困难。2010年，全球仅有21只新药推向市场，是1997年以来的最低值。以往的新药尤其是那些大销量的治疗药都是以有确凿科学依据的疾病为对象的，但如今新药开发面对的大都是疑难杂症，发病机理十分复杂，且大部分至今没有明确答案。此外，政府对临床试验的严格监管也使得新药开发的难度进一步增加。因此，以往那种放弃专利到期的“旧爱”立即转向开发、寻找“新欢”的经验已经行不通了。

而另一个最重要的原因是，出于控制日益增长的医疗卫生支出的考虑，全球各国政府都出台了支持仿制药发展的政策。而仿制药市场的健康发展，最大受益者是病患。

美国近期公布的数据显示，随着仿制药的使用率持续走高，过去数十年间，仿制药的使用为美国节省了1万多亿美元的医疗开支。美国仿制药协会今年的报告指出，2011年全年，仿制药为美国节省下高达1930亿美元的医疗开支，较2010年的1580亿美元更增加节省22%。而2002年仿制药为美国节省的医疗开支总额为600亿美元，不足2011年节省总额的三分之一。

这份报告还指出，如今，美国患者已普遍倾向于选择仿制药而非昂贵的专利药。2011年，美国境内开出的处方药药单数量高达40亿件，而仿制药处方单的比例达80%，但如此高的比例所用的花费仅占处方药总开支的27%，原因当然是仿制药价格远远低于专利药。

在印度，政府支持仿制药的力度更大，去年低调通过了一项为公众免费供应药物的政策，将于近期正式实施。从城市医院到乡间诊所，印度的公立医生将很快可以给所有患者开出免费的非专利药。根据这项政策，医生开给病人的药品仅限于一个仿制药清单，如果医生开出专利药品，将面临处罚。预计到2017年4月，此项政策将使52%的印度民众得到免费药品，涉及资金规模54亿美元。去年，印度公共医疗经费仅为4.5美元/人。

在中国，医保控费对仿制药的发展同样利好。根据国家卫生部发布的《“健康中国2020”战略研究报告》要求，到2020年，中国各级医疗卫生机构中所购买的药品价值中民族企业占80%以上。其实，要实现这个要求并不需要强制行政手段，据相关专家介绍，随着未来几年医改在经济补偿、合理价格、收付费方式等一系列改革的深化，仿制药的春天自然就会到来。

毫无疑问，在仿制药健康发展的前提下，仿制药盛宴最终是属于普通患者的。