国产与进口文拉法辛对抑郁症患者汉密尔顿抑郁及焦虑量表因子分影响的比较☆

李则挚 彭代辉 黄佳 苑成梅 王志阳 粟幼嵩 王勇 陈俊 洪武易正辉 卢卫红 胡莺燕 吴志国 曹岚 方贻儒

抑郁症是一种常见的、易复发、高致残率、造成严重疾病负担的的精神障碍［1－2］。文拉法辛是目前治疗抑郁症疗效较为确切的5⁃HT和NE再摄取双回收抑制剂。文拉法辛缓释胶囊 （怡诺思）自在国内外运用以来，循证资料显示该药起效快、不良反应少，对抑郁症患者疗效好，缓解及治愈率高［3－4］。而近几年来随着国产文拉法辛缓释片（博乐欣片）的问世，因其抗抑郁疗效确切，不良反应较轻，价格相对较便宜也得到广泛的应用。尽管生物等效性研究显示怡诺思与博乐欣片是生物等效的，然而对于它们的对照研究尚缺乏，对于不同的维度抑郁症症状的改善方面2者是否会有差异呢？本研究通过以博乐欣缓释片与怡诺思进行随机、双盲、对照研究，研究两组药物 对 患 者 （Hamilton Depression Rating Scale 17，HAMD17）和 （Hamilton Anxiety Scale， HAMA）因 子分影响的差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2008年12月至2009年9月就诊于上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科的门诊或住院患者，本临床研究获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准。入组标准：①符合 《疾病和有关健康问题的国际统计分类 （第10次修订本）》（The International Statistical Classifica⁃tion of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD⁃10）有关抑郁发作的诊断标准；②年龄18～65岁，男女不限；③筛查和基线的HAMD17≥17分；④患者本人或其法律监护人签署知情同意书。排除标准：①有严重自杀倾向者；②伴有严重的或不稳定的心、肝、肾、内分泌、血液等内科疾病者；③有癫痫病史者，儿童期高热惊厥除外；④一年内有酒精和药物依赖者；⑤继发于其它精神疾病或躯体疾病的抑郁发作；⑥哺乳期、妊娠或有可能在试验期间怀孕及使用避孕药的妇女；⑦有过敏史者；⑧心电图结果有临床意义的异常或实验室结果异常（肝功能超过正常参考值上限1.5倍）；⑨在30 d内参加过其他药物临床试验者；⑩无人监护或不能按医嘱服药者。

1.2 方法

1.2.1 试验设计 本研究以博乐欣缓释片为研究药物，以怡诺思胶囊作为标准对照，采用随机、双盲设计 （研究所用所有药物由四川康弘药业有限公司提供）。对于符合标准的研究对象，由研究助理根据时间先后顺序发放入组编号，并且发放与入组编号对应的药物。所有药物均采用双模拟包装，每盒药物包括75 mg博乐欣缓释片与怡诺思模拟胶囊或75 mg怡诺思胶囊与博乐欣模拟片各1瓶，服药时等剂量服用两瓶内药物。服药剂量：前4 d服用1片药物及1片模拟片，至第5 d加量至2片药物及2片模拟片。本研究共设5次随访，包括基线、第2周末、第4周末、第6周末及第8周末。

1.2.2 评定工具和方法一般情况量表包括性别，年龄，首次发病年龄，本次发作时间等。采用HAMD17评估患者的抑郁症状，HAMA评估患者的焦虑症状，量表评定由研究医生独立完成，所有研究医生均为主治以上资质。量表评估一致性检验的Kappa值为 0.85。HAMD17的 5个因子分（焦虑躯体化、体质量、认知障碍、迟滞及睡眠障碍）及HAMA的2个因子分 （躯体性焦虑因子与精神性焦虑因子）的计算＝组成该因子各项目总分／该因子结构的项目数［5］。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0进行数据录入和统计分析。数据录入由双人独立录入，录入完成后进行核对。统计数据集采用意向治疗集（Intention-To-Treat， ITT） ／全数据集 （Full analysis sets，FAS）。One-sample-kolmogorove-sirmnov检验分析计数资料的正态性，符合正态分布的采用t检验比较组间差异，不符合正态分布的进行对数转换，若转换后仍不符合正态性，则采用非参数检验。采用χ2检验比较两组间性别构成等。假设检验均采用双侧检验，取 α ＝ 0.05。

2 结果

2.1 博乐欣缓释片组（A组）与怡诺思缓释胶囊组（B组）一般资料的比较 研究中共筛查出77人符合入组标准，其中有3人撤除知情同意，74人进入随机双盲。A组纳入研究38例，脱落11例，完成 27例，其中男 12人，女 26人，平均年龄（39.75± 13.79）岁，平均首次发病年龄为（33.44 ± 12.98）岁；B组纳入研究36例，脱落10例，完成26例，其中男 17 人，女 19 人，平均年龄（41.92 ± 13.69）岁，平均首次发病年龄为（36.33 ± 12.67）岁。 两组间性别构成（χ2＝ 1.90，P ＝ 0.17），年龄差异（t＝ 0.67，P ＝ 0.51），首次发病年龄（t＝ 1.12，P ＝ 0.27），差异均无统计学意义。

图1 各时点HAMD17总分比较

2.2 博乐欣缓释片组（A组）与怡诺思缓释胶囊组（B组）治疗后HAMD17及其因子分的比较 基线时 HAMD17总分 A 组（23.69 ± 3.94），B 组（23.47 ±3.87）， 两组间差异无统计学意义 （t＝ 0.242，P ＝0.81）；每个随访时点 HAMD17总分的比较，显示两组在6周时HAMD17项总分存在差异（t＝2.39，P＜0.05），其余各个时点的 HAMD17总分差异无统计学意义（P ＞ 0.05）（图 1）。对于 5 个因子分焦虑躯体化、体质量、认知障碍、迟滞及睡眠障碍在基线期2组之间均无统计学差异（P＞0.05），随访各时点比较可见，在体重因子方面，在第2周末2组差异有统计学意义 （Z ＝ 3.16，P ＜ 0.05），B 组因子分下降明显；自第4周之后的各个随访时点差异无统计学意义（P ＞ 0.05）（图 2）。 在认知障碍因子方面，在第2周及第4周差异无统计学意义 （P＞0.05）；第6周随访两组间差异有统计学意义（Z＝2.43，P ＜ 0.05）， 组间差异持续至观察结束时点第8 周（Z ＝ 2.12，P ＜ 0.05）（图 3）。

图2 各时点HAMD17体质量因子分比较（注：采用非参数检验）

图3 各时点HAMD17认知障碍因子分比较

图4 各时点HAMA总分的比较

基线时 HAMA 总分 A 组 （20.22± 6.16），B 组（20.47 ± 7.62），两组之间差异无统计学意义（t＝ －0.15，P ＝ 0.82），具有可比较性；第 8 周随访结束时HAMA 总分 A 组（2.96 ± 1.83），B 组（3.73 ± 4.79），各随访时点组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组间每个随访时点HAMA总分的比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）（图 4）。两个因子躯体性焦虑因子与精神性焦虑因子，在各时点因子分两组之间无统计学差异（P ＞ 0.05）。

3 讨论

文拉法辛属于苯乙胺类抗抑郁剂，在体内的主要代谢产物为O-去甲基文拉法辛。动物试验发现，文拉法辛及其活性代谢产物通过阻断单胺类的重摄取而发挥抗抑郁作用，短期或长期给药均能减少cAMP的释放而引起单胺受体的下调，这种受体快速下调作用使文拉法辛具有比目前使用的其它抗抑郁药起效快的特点［6］。到目前为止，对于文拉法辛缓释剂的研究已经很多，而且其疗效确切，副反应轻［7］，对于预防抑郁症的远期复发及难治性抑郁疗效较好［8－10］。 然而迄今为止，关于文拉法辛缓释片（博乐欣片）疗效的临床研究尚不充分，国内曾有一项关于文拉法辛缓释片（博乐欣片）的多中心随机双盲对照研究显示，患者治疗后第二周开始显效，个别患者在治疗一周时就显效［11］。虽然生物等效性研究显示文拉法辛缓释片（博乐欣片）与文拉法辛缓释胶囊（怡诺思胶囊）生物等效［12］，但两者的对照研究却是鲜有报道，特别是它们两者对抑郁症患者不同的症状因子的比较研究还没有研究报道。抑郁症患者的临床症状多种多样，表现形式各不相同，各症状组群的严重程度在不同的患者中也有差异。本研究通过文拉法辛缓释片（博乐欣缓释片）与文拉法辛缓释胶囊（怡诺思）进行随机双盲双模拟对照研究，分析两者对抑郁症HAMD17和HAMA总分及各因子分疗效的差异，以期为临床抑郁症个体化治疗用药提供理论依据。

本研究显示，接受治疗2周开始，两组总分均呈现线性下降的趋势，第8周末HAMD17总分两组间无差异，提示博乐欣缓释片对患者总体抑郁症状具有稳定持续的疗效，且至少与怡诺思的疗效相一致。但在第2周末，博乐欣缓释片组HAMD17的体质量因子分减分优于怡诺思组，两组自第4周至第8周观察结束均无统计学意义，提示在早期（第2周末）博乐欣缓释片对抑郁症的特征性躯体症状“体质量”因子的疗效快于怡诺思，但随着治疗时间推移，至第8周末，这两组对于“体质量”因子的分数影响的没有差异。

本研究显示两组在HAMD17量表的认知障碍因子分方面，第6周末开始博乐欣缓释片组对认知因子分影响较怡诺思显著，一直持续到用药的第8周末，提示了博乐欣缓释片组对抑郁症患者的“负性认知”的疗效起效快，且最后第8周末疗效优于怡诺思。另外研究还发现，两组对HAMA量表及各因子的影响在各随访时点均无差异，提示博乐欣缓释片与怡诺思缓释胶囊对抑郁症患者焦虑症状的疗效快，慢及疗效无差异。

博乐欣缓释片由片芯和包衣膜两部分组成，片芯包含药物和促渗透剂，包衣膜是控速半渗透膜，只允许水分子单向透过，包衣膜上有一个释药小孔，口服后胃肠道的水份单向透过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在较大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔。这种作用机制，使博乐欣缓释片快速达到稳态血浓度，临床前研究提示文拉法辛能连续降低由异丙肾上腺素刺激松果体而产生的cAMP的浓度，由于cAMP释放的减少而引起受体的下调作用与抗抑郁药的持续效果相关。本研究显示博乐欣缓释片对HAMD17总分、HAMA总分及HAMA两个因子的影响与怡诺思胶囊相一致，但是博乐欣缓释片在前2周对于HAMD17中的“体质量”因子的影响较怡诺思胶囊明显，其后二者作用无差异。博乐欣缓释片对“认知功能障碍”因子的影响在第6周开始较怡诺思胶囊显著，直到第8周末也是如此。通过本研究提示，对体质量及认知功能障碍症状明显的患者博乐欣缓释片可能是更好的选择，然而值得指出的是，本研究存在一些不足之处，如没有多中心验证、样本量相对较小，研究受试对象既包括首发者亦有复发者，对文拉法辛的反应肯能会有影响，所得结论还需谨慎。但本随机、双盲、双模拟、对照研究给我们对于博乐欣与怡诺思的差异带来的一些启示，进一步需做多中心的、更大样本量的验证以进一步证实本研究的结论。

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