突触可塑性与学习记忆关系的研究进展

唐 玲，唐荣伟，唐 晶，任筠筠

(1.达州职业技术学院医学系，四川 达州 635001;2.西南民族大学外国语学院，四川 成都 610041)

1 突触可塑性与学习记忆

揭示大脑学习记忆过程机制是神经科学家最有吸引力的问题之一，虽然过去几十年已取得许多进展，但这仍然是一个巨大的挑战。所谓学习(learning)可以描述为大脑从外部世界获取信息的过程，记忆(memory)则是保持这些信息的过程。

最早提出信息是以改变神经元之间的接触部分——突触(synapse)——传递效率的方式贮存于大脑的人是西班牙著名神经解剖学家Santiago Ramony Cajal［1］。他通过研究动物的神经系统结构，不但确认了构成神经系统的基本单元是神经元(neuron)，而且证明了每个神经元都有明确的边界，其外部突起(树突和轴突)都有游离的末端。Cajal提出大脑可以通过增加这些外部突起之间的连接(突触)数目或改变这些外部突起之间的连接(突触)形式来完成学习记忆。因此，将突触与其它组织分离出来并深入研究其工作原理及过程成为研究学习记忆的重要切入点［2］。

加拿大的Donald Hebb 支持Cajal 的观点，并于1949 年证实相互连接的两个神经元在经历同步的放电活动后，它们之间的突触连接就会得到增强，这就是著名的Hebb 突触假说［3］。这种神经元之间信息传递效能随神经活动动态变化(增强或减弱)的现象被称为突触修饰(synaptic modification)，神经突触的这种可改变性被称为突触可塑性(synaptic plasticity)。

突触修饰可从突触连接的结构上或功能上研究［4，5］，突触结构的可塑性是其功能可塑性的物质基础。结构上具体可分为以下四类:①突触前修饰，包括神经递质(transmitter)的合成、贮存、释放等的改变;②突触后修饰，包括神经递质受体的修饰，受体激活后第二信使、调控蛋白及产生磷酸化和脱磷酸化等各种反应的酶变化;③突触形态的修饰，如突触前末梢大小或形状的变化，树突棘、突触界面及突触后致密物质等的变化;④非神经元的修饰，如胶质细胞及其与神经元相互作用的变化。

功能方面，1973 年挪威科学家Tim Bliss 和Terje Lomo 首次报道了如以短暂的100Hz 高频刺激兴奋性传导通路会引起突触传递效率持续增强［6，7］，即所谓的长时程突触增强(Long-Term Potentiation，LTP)。LTP 通常表现出三个熟知的特点:关联性(associativity)，协同性(cooperativity)和输入特异性(input specificity)。这些特性以及LTP 的持久性成为至少是某些学习记忆形式的生物学基础的有力证据。还有一些证据，比如LTP 最容易在海马中出现，而且海马LTP 的抑制剂也同时阻碍学习和记忆过程。再如LTP 诱导的一些生物化学变化在记忆过程中也存在［1］。

如果LTP 与学习记忆密切相关的话，那么是否也存在一种消除LTP 的机制来减弱或消除陈旧的记忆信息，为建立新的记忆信息提供贮存空间?这促使1992 年美国科学家Dudek 和Bear 报道了1 －3 Hz 的低频率刺激引起突触功能长时程突触减弱(Long-Term Depression，LTD)的现象［8］。

2 长时程突触增强(LTP)

普遍认为LTP 的触发需要激活一种突触后(postsynapse)中的谷氨酸(Glu)受体——NMDA 受体(N-methyl-D-aspartate Receptor)，它的激活需要突触后的去极化 (depolarization)，其详细过程，见图1。

20 世纪80 年代，一系列重大发现促进了人们对LTP 的理解。首先是1984 年G.L.Collingridge，S.J.Kehl 和H.McLennan 发现海马CA1 区的LTP被NMDA(N-methyl-D-aspartate)兴奋剂AP5(2-amino 5-phosphonopentanoic acid)所 抑 制［10］。结 合NMDA受体的激活导致Ga2+流入的事实，上述发现导致一系列的重大进展。随后发现突触后(postsynapse)钙离子的增多在大多数突触中对于触发LTP过程是必须的，而且只要突触后(postsynapse)钙离子的增多就能触发LTP 过程。而NMDA 受体，虽然在一定程度上有所激活，但并不充分。

这些报道以及后续的扩展研究证实了Hebb 的观点并意识到LTP 引起的突触修饰(synaptic modification)与某些学习记忆引起的非常相似。事实上，LTP 有三个特点:协同性(cooperativity)，关联性(associativity)和输入特异性(input specificity)。这些特性以及LTP 的持久性成为至少是某些学习记忆形式的生物学基础的有力证据。还有一些证据，如LTP 最容易在海马中出现，而且海马LTP 的抑制剂也同时阻碍学习和记忆过程。再如LTP 诱导的一些生物化学变化在记忆过程中也存在。

然而直到目前，关于LTP 的维持究竟是通过突触前修饰(如增加由突触前膜上动作电位所触发的释放谷氨酸Glu 的量)还是通过突触后修饰(如增加突触后受体的数量或者受体对谷氨酸Glu 转运效率)的具体细节问题尚不清楚［11］。

3 LTP 与学习记忆关系的研究进展

长时程突触增强(LTP)在大脑的许多功能区域存在，以包括人和大鼠等动物为对象的行为学研究则进一步阐明这些不同区域中存在的突触可塑性与不同行为活动的学习和记忆相关。人们认识海马功能及其LTP 意义的研究历程就是一个典型的例子。20 世纪50 年代，一名双侧大脑海马手术切除的病人(H.M.)表现出了明显的记忆能力缺损，虽然他能够保持手术前的记忆，但对手术后的生活和学习内容却无法形成长时的记忆［12］。这说明了海马在学习记忆行为中的重要作用，并为后人设计动物行为学实验来探讨海马LTP 与学习记忆行为的关系提供了思路和研究途径。1986 年R.G.M.Morris、E.Anderson 和G.S.Lynch 等人设计了现广泛使用的水迷宫实验范式用于测试大鼠的空间学习和辨识能力。他们发现如果海马区域的NMDA 受体被药物阻断，大鼠的空间辨识能力下降明显，而且海马脑区的LTP 也无法被成功地诱导产生［13］。类似的，Y.P.McHugh、K.I.Blum 和J.Z.Tsien 等人在1996 年发现小鼠海马CA1 区的NMDA 受体被选择性剔除后，缺失NMDA 受体的小鼠表现出严重缺损空间学习和记忆的能力［14］。相反，正如Y.P.Tang、E.Shimizu 和G.R.Dube 等人于1999 年报道的那样，海马脑区中过量表达的NMDA 受体NR2B 亚基显著地提高了小鼠的空间学习记忆能力，测试中动物表现得更加“聪明”［15］。直到目前大多数学者认为LTP 是学习记忆的重要分子和细胞层面的机制。

然而直接研究LTP 与学习记忆行为之间关系的研究还并不充分，也尚未见到在学习记忆的同时于相应脑区中记录到相关LTP 的详细报道。困难之一在于动物记忆需要经过多次训练才能逐渐形成，此外测定LTP 的指标是平均值，从而神经元之间的个体差异难以被体现出来。动物在进行学习和记忆时，可能仅有少数分散的突触被激活，要记录到被激活的突触的位置及其变化也是一个有挑战性课题。另外，由于LTP 和LTD 均能导致记忆的贮存，不同突触产生的LTP 和LTD 在群体检测中可能彼此抵消［16］。

尽管如此，最近这方面的研究也取得了一些重要进展。2006 年A.Gruart 与M.D.Munoz 两人报告，在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中，在海马区记录到突触后场电位(postsynaptic field potential)随着声音引起的眨眼而增强［17］。2006，J.R.Whitlock 和A.J.Heynen 在经过抑制性躲避训练(inhibitory avoidance training)的大鼠海马中，检测到突触后场电位增强，部分突触生成了LTP［18］，实验还发现AMPA 受体的GluR1/2 亚单位数量的增加，以及GluR1 的Ser831 磷酸化程度增加。这些变化的趋势与高频电刺激诱发的LTP 的变化趋势相吻合，并且不能再被常用的电刺激诱导出LTP。而没有经过学习训练的动物的海马区域的突触则可以被电刺激成功地诱导出LTP，从而首次实验证明了学习训练可以诱导生成LTP。2006 年，E.Pastalkova、P.Serrano 和D.Pinkhasova 等人的实验表明，用激酶(PKMz)的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的晚期LTP (L-LTP)，成功地使大鼠贮存的空间记忆丧失［19］。实验发现大鼠在训练中学习到的躲避电击位置的记忆与L-LTP 同时消失了。这些实验直接表明，LTP 很可能是海马中学习和记忆形成的机制。2007 年R.Shema、T.C.Sackto 及Y.Dudai 报道如果在贮存长期记忆的皮层注入激酶(PKMz)的专一抑制剂使之失活，实验动物将会很快丧失长期的嗅觉记忆［20］。

现一般认，LTP 和LTD 均为某些学习记忆活动的细胞水平的神经生物学基础，LTP 与记忆的形成和储存有关，而LTD 与记忆的整合、遗忘和恢复突触产生了的能力去饱和等有关，二者共同组成一个能学习的神经网络系统［21］。此外，小脑LTD 还是小脑运动性学习记忆的神经生物学基础，起着不断纠正操作错误和使运动协调的重要作用。

过去的几十年，LTP 被广泛地深入地研究，并且被大多数人认为是人类从细胞和分子层面认识学习和记忆过程机制的关键［22］。很多研究者通过对神经回路对神经活动的响应的研究，也都支持了该观点。然而尽管大量的兴趣集中在LTP，研究者们已经认识到要把隐藏在LTP 下面的细胞和分子动力学过程揭示清楚依然是个挑战，虽然LTP 诱导的细胞分子机制研究已取得了很大的进展。因此并非所有研究者都赞同上述观点，事实上，关于此的争论一直以来都没有停止过。

4 与精神疾病的相关研究

实验研究表明，相当一部分与精神迟滞疾病有关的突变基因正是对突触信号转导通路中的调节蛋白进行编码［12］。由此有理由相信深入研究突触可塑性分子层面机制一方面可以为突触可塑性与学习记忆的关系提供科学可行的研究途径，另一方面其研究结果也将会对相关的精神疾病的治疗提供有益的启示。关于老年痴呆症(Alzheimer Disease，AD)的研究表明，发病过程中海马等脑区的神经元发生了明显的退化性凋亡，大脑的许多区域中的LTP 诱导发生被抑制，这可能是病人临床表现中的学习、认知和记忆等能力的衰退或缺损的原因［23］。关于癫痫患者认知功能及学习记忆方面的研究也表明癫痫患者相对于正常人记忆及思维能力明显偏低［24］，其发病程度与病灶部位成正相关，可能是源于不同神经元受损导致不同程度突触信号传递通路中断。与神经系统相关的精神疾病——药物成瘾(drug addiction)被普遍认为是一种强化型的学习记忆。这涉及到多个包括中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area)和伏隔核(nucleus accumbens)两个重要的功能核团在内的不同脑区的参与。理论与实验研究表明，这两个功能核团中神经活动诱导和药物诱导的LTP 紧密相关可能是药物成瘾的分子机理［25］。

5 结 论

包括大量关于LTP 与学习记忆关系在内的研究资料表明，突触可塑性可能是学习记忆的分子细胞层面的神经学基础。并且突触结构的可塑性应是其功能可塑性的物质基础，相当一些与精神疾病突触修饰有密切关系。因此深入研究突触可塑性与学习记忆的关系不论在科学理论还是在临床治疗方面都有巨大价值。

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