老年痴呆症的发病机制及临床药物治疗

李爱萍

山东省医学科学院附属医院，山东济南 250031

老年痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病[1]，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白（βamyloid，β-AP）沉积，神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT），大量记忆性神经元数目减少以及老年斑（senileplaque，SP）的形成。老年痴呆与患者的年龄老化有着十分密切的关系。随着我国老龄化问题日趋严重，老年痴呆的发病率也随之增加。Rotterdarm研究显示，65～69岁老年人群老年痴呆的发病率每年可达 1.4‰，70～74岁的老年人群发病率为3.9‰，75～79岁老年人群的发病率为16.7‰，而85岁以上的老年人群发病率可高达45.4‰。因此，研究其发病机制及正确的临床防治给药成了医学界和学术界重要的研究课题，现将近年来相关研究报道综述如下：

1 老年痴呆的发病机制

现代医学上把老年性痴呆主要分为阿尔茨海默氏病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆（AD 合并 VD）和其他痴呆（OD）[2]。其中，AD和VD是老年痴呆症中最为常见的两种类型，AD更常见，且研究的更多[3]。

1.1 AD发病机制

目前医学界关于痴呆的发病机制最主要的学说为淀粉样肽假说，也即凝聚态Aβ在脑实质的沉积启动病理级联，进而导致NFT形成，神经元丢失以及痴呆的表现（图1）。

该假说主要强调Aβ凝聚，而非已成熟的淀粉样纤维在AD中的作用[4]。Aβ同时参与到了NFT的形成中。细胞内tau的凝聚也可由tau基因突变直接引起。tau蛋白是微管相关蛋白的主要的组成部分，tau蛋白具有稳定和合成骨骼、神经元细胞的作用，老年痴呆患者中tau蛋白的总量不断增加，并且增加的蛋白主要以异常过度的磷酸化为主，相关研究显示，如果tau蛋白被异常糖基化、异常糖化、异常磷酸化，就很容易形成双螺旋纤维丝，进而形成神经纤维缠结，产生细胞毒性并影响细胞信息传递。

早老素1和早老素2突变参与了NFT和AD老年斑形成，具有PS-1基因缺陷的个体均患有不同程度的AD，早发型家族性AD中70%～80%的患者是由PS-1引起。载脂蛋白E（APOP）基因定位于 19 号染色体，APOE 包括 APOE2、APOE3、APOE4 三个等位基因，并产生 ε2、ε3、ε4 三个等位体。APOE4在AD的发病中有着促进Aβ形成，减少Aβ清除，同时形成双股螺旋细丝和促进tau高度磷酸化形成以及乙酰胆碱合成减少的作用。

1.2 载脂蛋白 Eε4（APOEε4，aplipoprotein Eε4）

载脂蛋白Eε4是AD发病的重要危险因子[5]。国内相关报道显示AD患者携带Eε4基因频率与一般人群相比明显偏高[6]。曹利春等[7]研究显示，AD患者APOEε4等位基因频率显著高于健康对照组（P<0.05），以此认为APOEε4等位基因可能是AD潜在的危险因子。Strittmatter WJ等[8]也提出了有晚发AD家族史的人，若携带1个Eε4等位基因，则AD发病风险比常人增加2～3倍；携带2个Eε4等位基因，则其发病风险可增加8倍。

2 老年痴呆的药物治疗

2.1 胆碱能药物给药

胆碱脂酶抑制剂（AchE1）为目前临床上治疗AD最常用的药物。胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度老年性痴呆（AD）。乙酰胆碱酯酶抑制剂以他克林（tacrine）为代表，目前在临床使用的药物主要有多奈哌齐（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、石杉碱甲（Huperzine A）等[9]，这些都是改善胆碱系统的药物。

2.2 改善脑循环或脑代谢的药物给药

改善脑代谢、增加脑部营养可以缓解AD症状或延缓疾病进程。此类药物主要分为脑循环促进剂和改善脑组织代谢剂两类。目前临床使用的脑循环促进剂有尼麦角林（脑通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（脑加强）、氢麦角碱（海得琴、喜得镇）。改善脑组织代谢的药物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（脑复康）、回拉西坦（三乐喜）以及萘非西坦、丙戊茶碱、爱维治、施普善（脑活素、脑蛋白水解物）等。

2.3 神经保护药物给药

目前抗氧化剂和自由基清除剂正在进行AD及相关症状的临床试验。维生素E和单胺氧化酶抑制剂司来吉林（selegiline）是重要的抗氧化剂，具有一定的神经保护作用，可能缓解和延缓AD病程[10]。银杏叶提取物是较强的自由基清除剂，还可以扩张脑血管，增加脑血流量，可用于AD的辅助治疗，且副作用少。其他自由基清除剂还有褪黑素、去铁胺等。

另外，研究发现非甾体抗炎药物、雌激素、神经营养因子（NTF）也有助于预防和治疗AD病，目前正处于临床研究阶段。卡巴拉汀对比较严重的患者能改善认知功能，但不良反应也较重，剂量较高时出现副作用的频率增加，但进食时服药有助于减少其副作用，需于于早餐和晚餐时服，若中间间断数天，则需重新从小剂量开始。加兰他敏因能激动烟碱型胆碱受体（N受体）而具有神经保护作用。石杉碱甲具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，对痴呆患者的记忆障碍有改善作用。改善脑循环和脑代谢的药物，神经保护药物具有不同程度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，仍在进一步的研究中。

2.4 AD中医药研究

中医认为老年痴呆其本在肾，病位在脑，其病机主要是本虚标实。本虚也即在于肾精不足，清阳不升，髓海亏虚；标实则在于瘀血、痰浊蒙蔽脑窍。五脏虚衰是老年痴呆的根本发病原因，而肾虚精亏贯穿始终。中医治疗多注重整体规律，以填精益髓为主，同时兼以活血化瘀、补心健脾、祛痰开窍等。处方中使用频率较高的有丹参、熟地黄和石菖蒲，这三味药是活血化瘀药、补益肾虚药和化痰开窍药的典型代表[11]。

目前，根据从单味药中研究有效成分的方法，已寻找开发出的治疗AD的新药有银杏叶提取物、石杉碱甲，经临床验证有效的芹菜甲素、黄皮酞胺、人参皂苷等[12]。其他有效的单味药有鹿茸、西洋参、丹参、酸枣仁等。

总之，AD的病程是渐进和非可逆的，且发病机制主要是胆碱能神经损伤和基因突变较为复杂，目前临床尚未有针对性的特效药。乙酰胆碱酯酶抑制剂具有良好的疗效，改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护药物也对老年痴呆病具有不同程度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，目前正在进一步研究当中。

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