抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的治疗现状及进展

尹仕伟 综述 张静波 审校

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(ANCA－associated systemic vasculitis，AASV)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，病理特征为寡免疫复合物性坏死性小血管炎，表现为小血管节段性纤维素样坏死。AASV包括韦格纳肉芽肿(Wegener＇s granulomatosis，WG)、微型多血管炎 (microscopic polyangitis，MPA)、变应性肉芽肿性血管炎(Churg－Strauss Syndrome，CSS)和肾局限性血管炎(renallimited vasculitis)等。根据AASV严重程度、全身并发症及血清ANCA状态，有学者将其分为5型(表1)［1］。经典的 ANCA 靶抗原为髓过氧化酶(myeloperoxidase，MPO)和蛋白酶 3(proteinase－3，PR3)，前者主要与MPA相关，后者主要与WG和CSS相关［2］。溶酶体膜蛋白2(lysosomal membrane protein－2，LAMP－2)－ANCA 的发现，从病因学上为寡免疫复合物新月体肾炎(pauci－immune crescentic glomerulonephritis，PICGN)的诊治提供了新线索［3］。

目前，AASV尚无标准化治疗方案，糖皮质激素(GC)联合细胞毒药物可明显提高生存率。10年来，欧洲血管炎研究组(European Vasculitis Study Group，EUVAS)通过大量前瞻性、多中心、随机对照临床研究，对该病的治疗方案逐渐达成共识。本文就近年来针对诱导期、维持期及复发的治疗进展作一综述。

表1 AASV严重程度的临床分型［1］

诱导期治疗

GC联合细胞毒性药物是诱导期的基本治疗方案，重症患者还应采取血浆置换(plasma exchange，PLEX)和甲泼尼龙(MP)冲击等治疗措施。GC联合细胞毒药物，特别是环磷酰胺(CYC)可明显提高患者生存率，MPA的1年存活率达80% ～100%、5年存活率达70%～80%;WG的1年存活率达80%～95%。Tomilina等［4］用 GC联合 CYC或霉酚酸酯(MMF)治疗ANCA相关性肾炎，无大量肾小球硬化者70%～80%可以获益。

糖皮质激素联合CYC GC和CYC是最早用于治疗AASV的药物。美国国立卫生研究院 (NIH)推荐泼尼松1 mg/(kg·d)，4～6周，病情控制后逐渐减量，CYC 2 mg/(kg·d)口服1年，75%患者可缓解。EUVAS的目标是优化GC和CYC的剂量和用法。欧洲12个国家42个血管炎研究中心参与的CYCLOPS研究［5］，通过前瞻、随机、对照、多中心研究纳入新确诊AASV患者149例，分为CYC静脉冲击组(76例，CYC 15 mg/kg，每2～3周1次，共9月)和口服对照组［73例，CYC 2 mg/(kg·d)，共 9月］，两组均联用GC。治疗9月，两组诱导缓解率无显著差异(88.1%vs 87.7%)，静脉冲击组复发13例(复发率17%)，口服对照组6例(复发率8%)。药物累积剂量口服组明显大于静脉冲击治疗组(15.9g vs 8.2g)，静脉冲击组白细胞降低发生率要明显低于对照组。因此，GC联合CYC治疗AASV疗效显著，但长期随访复发率近50%，需要再次诱导治疗［6］。

糖皮质激素联合甲氨蝶呤(MTX)NORAM研究表明，GC联合MTX诱导方案可应用于无重要脏器损伤且肾功能正常或接近正常的患者(早期轻症)。该方案还可用于维持治疗［6］。Shimizu 等［7］报道了1例PR3－ANCA阳性WG患者，用CYC联合泼尼松龙(PSL)治疗3月无效，切换为大剂量MTX(18 mg/周)治疗后成功改善了肺损害，提示该疗法对CYC抵抗的WG患者或许有益。

MP冲击疗法 有重要脏器受损的重症患者(如小血管纤维素样坏死、细胞新月体和肺出血等)诱导初期，推荐MP冲击治疗，即MP 0.5～1.0 g/d，3d一疗程，继以泼尼松1 mg/(kg·d)口服。MP强大的免疫抑制和抗炎作用，有利于尽快控制疾病，但要特别注意感染、水钠潴留、血糖控制等不良反应。MEPEX研究初步结果指出，对于重症患者肾功能的恢复，PLEX 优于 MP冲击治疗［8］。

血浆置换(PLEX)PLEX可去除自身抗体，缓解病情，尤其适用于伴有肺出血的患者。初期可采用强化PLEX疗法，每次置换3～4L，1次/d×7d。其后可延长间隔时间，同时给予泼尼松和CYC。PLEX临床研究主要针在急进性肾小球肾炎和肺出血患者的器官功能恢复情况，虽然随机对照试验显示辅助使用PLEX可降低进展至终末期肾病(ESRD)风险，但其研究力度不够。目前仍然不清楚PLEX的时机和联合用药的最佳剂量，正在进行的PEXIVAS研究正着眼于该问题。选择性血浆分离置换法技术(细胞净化技术、免疫吸附、双滤过血浆置换等)可显著减少血浆等胶体用量，但技术复杂、费用昂贵，限制了其临床使用［9－10］。

霉酚酸酯(MMF)MMF选择性抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的活性，抑制T、B淋巴细胞增生及其功能，抑制黏附分子与配体结合，抑制内皮细胞增生及血管生成，治疗血管炎性病变具有优势，已有成功治疗AASV，特别是难治性小血管炎的报道。但疗效有待进一步研究证实，正在进行的MYCYC研究主要观察MMF与CYC对AASV诱导期治疗的疗效对比，尚无可报告结论。

抗胸腺细胞球蛋白(ATG)ATG的主要抑制T淋巴细胞的增生和功能，SOLUTION研究发现，ATG治疗难治性血管炎起效更快，但3月后，与安慰剂对比在疾病活动及复发方面没有显著差异［11］。

利妥昔单抗 利妥昔单抗是针对B细胞抗原CD20的单克隆抗体，可抑制细胞增生，诱导B细胞凋亡。RAVE研究证实，利妥昔单抗对诱导活动性AASV治疗有效且安全，可与其他药物治疗联合使用，但具体方案尚需进一步深入研究。常规治疗无效或疗效不佳的患者，利妥昔单抗被认为是安全而有效的救治手段。包括两项临床随机对照试验在内的43项临床研究，通过循证医学检验形成了专家推荐［12］:(1)新诊断的AASV患者，利妥昔单抗疗效等同于CYC，尤其适用于有CYC禁忌的患者［循证医学证据水平(下略)1b］;(2)难治性及复发期，特别是传统治疗方法失败时，利妥昔单抗有效(1b)。(3)AASV亚组:传统治疗无效的头颈部WG(1b)。(4)儿童AASV及CCS，利妥昔单抗有效。常规用法有四次给药(375 mg/m2，1次/周×4周)和两次给药方案(1 000 mg，2周后重复)，回顾性研究发现两者在诱导缓解方面等效，但无对照试验证实;降低剂量疗效较差;儿科推荐总量为750 mg/m2(最大量1g)间隔 2 周使用［12，13］。

抗肿瘤坏死因子 α(TNF－α)拮抗剂 拮抗TNF－α广泛用于治疗活动性类风湿性关节炎，近年来也成为 AASV的治疗方向，包括依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗。WGET试验显示，依那西普对于缓解期AASV并无更多益处，能否将治疗类风湿性关节炎的思路应用于AASV中，仍需要更多证据支持［14］。

脱氧精胍菌素(15－deoxyspergualin，DSG)DSG可干扰核因子激活，已成功用于肾移植急性排斥反应和多种自身免疫病的动物模型，近年来用于治疗难治性AASV已取得一定效果。有研究采用DSG 0.15 mg/(kg·d)使常规治疗无效的患者获得缓解［15］。Tomizawa 等［16］采用 DSG 治疗肾功能衰竭的SCG/Kj小鼠，30d后MPO－ANCA下降，尤其是使其表位H－6亚单位IgG2降低，并且B细胞克隆连同细胞因子与趋化因子的平衡也趋于正常。

硼替佐米 (Bortezomib，BTZ)BTZ是26S蛋白酶体抑制剂，通过阻断多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致细胞死亡。Bontscho等［17］发现 BTZ能使 MPO－特有的浆细胞耗竭，降低MPO－ANCA滴度，防止小鼠出现坏死性新月体肾炎。

他克莫司(FK506)FK506属23元大环内酯类抗生素，可抑制如白细胞介素2(IL－2)、IL－3及 γ干扰素等的生成与IL－2受体的表达，抑制T细胞的活化作用以及辅助性T细胞依赖的B细胞增生，较CsA强100倍，广泛用于移植抗排斥反应。有学者从对系统性红斑狼疮的疗效推测，他克莫司作为一种有效的免疫抑制剂，可能对MPO－ANCA或新月体肾炎发挥作用［18］。

其他 Ogawa等［19］报道了1例 MPO－ANCA 阳性的IgA肾病患者，在扁桃体摘除术后尿蛋白明显下降，MPO－ANCA消失。提示扁桃体炎不仅与IgA肾病相关，而且与MPO－ANCA的产生有关。静脉注射丙种球蛋白冲击等治疗亦有报道。

维持期治疗

诱导缓解后进入维持期治疗，一般采用细胞毒药物联合小剂量激素，目前推荐使用低毒性MTX或硫唑嘌呤(Aza)。为减少不良反应，应减少激素维持治疗时间，通常是1年。对于已进展至依赖透析的ESRD患者，则应权衡利弊，避免过度治疗。

硫唑嘌呤(Aza)EUVAS的CYCAZAREM研究发现，Aza可以替代CYC用于AASV的维持期治疗，两组复发率无显著差异。随着CYC使用时间延长，不良反应增加，推荐切换为泼尼松联合Aza。除PR3－ANCA阳性者应谨慎外，因Aza毒性低，可以替代CYC作为缓解期用药［20］。

来氟米特(LEF)LEF通过抑制嘧啶核酸合成途径中二氧乳清酸脱氢酶的活性，而实现对核因子转录的抑制，由此抑制活化的T、B细胞。研究发现，AASV维持期使用LEF 30～40 mg/d疗效较好。Metzler等［21］在 CYC诱导缓解后，给予 LEF(30 mg/d)或 MTX(起始剂量7.5 mg/周，8周后达20 mg/周)2年，主要研究终点是复发率。LEF治疗组(n=26)7个月后，6例复发，表现为肺部新发活动性病灶。MTX治疗组(n=28)6个月后，13例复发，其中7例为明显复发(急进性肾炎4例、肺出血2例，脑肉芽肿1例)。因MTX组复发率显著升高(P=0.037)导致该研究提前结束。该研究认为LEF 30 mg/d对阻止WG复发有效。然而，随着累积剂量增多，不良事件也随之增多。低剂量LEF的临床效果如何，还需要大样本研究证实。

霉酚酸酯(MMF)MMF在维持治疗中具有复发率低和不良反应小等优点。正在进行的

复发的有效治疗方案目前尚缺乏循证医学证据。临床常见复发危险因素包括:单用激素、药物撤减太快及合并感染等。监测ANCA滴度可早期发现复发证据。感染(包括细菌、病毒等)尤其是金黄色葡萄球菌感染往往是疾病复发的诱因，也是AASV重要的并发症和致死原因;长期应用免疫抑制剂更增加了感染的机会。两项针对PR3－ANCA阳性患者的前瞻、随机、安慰剂对照研究，在MP+CYC诱导治疗后，分别采用复方磺胺甲唑960 mg，3 次/周 ×18 月(或960 mg，2 次/周 ×24 月)，发现能降低缓解期WG患者的复发率［23］，该方案肾功能不全者禁用。

展 望

AASV的治疗已经逐步规范并得到循证医学证据支持。GC和CYC仍然是诱导期最主要的治疗手段;AZA或MTX在维持治疗更具优势，欧洲抗风湿联 盟 (European League AgainstRheumatism，EULAR)对 AASV的治疗提出了建议方案(表2)［24］。随着对感染、免疫及炎症反应过程的研究深入，为治疗提供了新选择。如选择性Syk抑制剂甲磺酸伊马替尼、阻断RAS家族、蛋白激酶PI3K抑制剂等，已在小鼠模型等实验研究中证实能抑制类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、新月体肾炎等疾病中ANCA与中心粒细胞的交互作用［25－27］。随着补体系统在AASV致病作用的发现，相应的治疗方法也随之产生。艾库组单抗是一种能抑制补体C5活性的单克隆抗体，可阻断“补体路径”达到缓解血管内皮损伤过程。Balagula等［28］单克隆抗体则作用于CD25，使活化T细胞数量消耗，从而减少T淋巴细胞功能;此外，造血干细胞移植与大剂量免疫抑制剂联合亦可用于AASV的治疗。越来越多的证据表明，自身免疫性疾病的发生主要是病原体分子模拟IMPROVE研究着力于MMF与AZA对肾性血管炎患者维持期治疗的疗效对比，初步结果显示MMF不如 AZA 疗效好［22］。

环孢素A(CsA) 该药通过在T淋巴细胞内通过阻止钙调神经蛋白抑制IL－2的产生，发挥免疫抑制作用，因其有致肾纤维化和血管病变的不良反应，因此不推荐使用。

复发的治疗

机制打破免疫耐受:即病原体某些抗原表位与宿主组织蛋白的结构相同或相似，导致病原体刺激机体产生的免疫应答直接作用于结构相似的自身组分。随着ANCA新亚型LAMP－2抗体的发现，证实细菌鞭毛 FimH 蛋白 P72－80与人 LAMP－2 表位 P41－49100%同源，提示细菌通过FimH启动针对LAMP－2的自身免疫是关键，从而在病因学上为ANCA相关性肾炎的诊断和治疗提供了新的方向［3］。然而，这些AASV治疗新方法仍缺少特异性，大多数都有细胞毒性［29］。如何减少或避免用药的不良反应，减少复发，从病因学上寻求更为特异的治疗手段将是今后研究的方向。

表2 EULAR对AASV的推荐治疗方案［24］

1 Chen M，Kallenberg CG.ANCA－associated vasculitides—advances in pathogenesis and treatment.Nat Rev Rheumatol， 2010， 6(11):653－664.

2 Kallenberg CG.Pathogenesis of ANCA－associated vasculitides.Ann Rheum Dis，2011，70(1):59 － 63.

3 Bosch X，Mirapeix E.Vasculitis syndromes:LAMP－2 illuminates pathogenesis of ANCA glomerulonephritis.Nat Rev Nephrol，2009，5(5):247－249.

4 Tomilina NA，Biriukova LS，Egorova ET，et al.Rapidly progressive glomerulonephritis in ANCA－associated vasculitis:a course，treatment efficacy，prognosis.Ter Arkh，2008，80(6):15 －24.

5 de Groot K，Harper L，Jayne DR，et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide forinduction ofremission in antineutrophil cytoplasmic antibody－associated vasculitis:a randomized trial.Ann Intern Med，2009，150(10):670 －680.

6 Reinhold－Keller E，de Groot K.Use of methotrexate in ANCA－associated vasculitides.Clin Exp Rheumatol，2010，28(5 suppl 61):s178－182.

7 Shimizu T，Shimizu N，Takada T，et al.A case of refractory Wegener＇s granulomatosis successfully treated with high－dose methotrexate.Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2006，44(11):853 － 857.

8 Jayne，DR，Gaskin G，Rasmussen N，et al.Randomized trial of plasma exchange or high－dosage Methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol， 2007， 18(7):2180－2188.

9 Casian A，Jayne D.Plasma exchange in the treatment of Wegener＇s granulomatosis，microscopic polyangiitis，Churg－Strauss syndrome and renal limited vasculitis.Curr Opin Rheumatol，2011，23(1):12 － 17.

10 梅洁卉，胡伟新，季大玺，等.免疫吸附治疗ANCA相关血管炎的初步观察.肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16(4):316－321.

11 Schmitt WH，Hagen EC，Neumann I，et al.Treatment of refractory Wegener＇s granulomatosis with antithymocyte globulin(ATG):an open study in 15 patients.Kidney Int，2004，65(4):1440 － 1448.

12 Guerry MJ，Brogan P，Bruce IN，et al.Recommendations for the use of rituximab in anti－neutrophil cytoplasm antibody－associated vasculitis.Rheumatology(Oxford)，2012，51(4):634 －643.

13 Niles J.Rituximab in induction therapy for anti－neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)vasculitis.Clin Exp Immunol，2011，164(suppl 1):27－30.

14 Chen TJ，Yang YF，Huang PH，et al.Permanent renal loss following tumor necrosis factor alpha antagonists for arthritis.Rheumatol Int，2010，30(8):1077 －1079.

15 Thickett DR，Richter AG，Nathani N，et al.Pulmonary manifestations of anti－neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)－positive vasculitis.Rheumatology(Oxford)，2006，45(3):261 －268.

16 Tomizawa K，Nagao T，Kusunoki R，et al.Reduction of MPO－ANCA epitopes in SCG/Kj mice by 15－deoxyspergualin treatment restricted by IgG2b associated with crescentic glomerulonephritis.Rheumatology(Oxford)，2010，49(7):1245 －1256.

17 Bontscho J，Schreiber A，Manz RA，et al.Myeloperoxidase－specific plasma cell depletion by bortezomib protects from anti－neutrophil cytoplasmic autoantibodies－induced glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol，2011，22(2):336 －348.

18 Morimoto S，Watanabe T，Lee S，et al.Improvement of rapidly progressive lupus nephritis associated MPO－ANCA with tacrolimus.Mod Rheumatol，2010，20(3):291 － 294.

19 Ogawa N，Yano S，Yamane Y，et al.MPO－ANCA－positive IgA nephropathy successfully treated with tonsillectomy.Clin Exp Nephrol，2007，11(4):326 －331.

20 Jayne D，Rasmussen N，Andrassy K，et al.A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med，2003，349(1):36 －44.

21 Metzler C，Miehle N，Manger K，et al.Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener＇s granulomatosis.Rheumatology(Oxford)，2007，46(7):1087－1091.

22 IMPROVE: Mycophenolate mofetil versus azathioprine for maintenancetherapy in ANCA associated systemic vasculitis.ClinicalTrials.gov identifier:NCT00307645 ［online］，http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00307645(2010).

23 Stegeman CA，Tervaert JW，de Jong PE，et al.Trimethoprimsulfamethoxazole(co－trimoxazole)for the prevention of relapses of Wegener＇s granulomatosis.Dutch Co－TrimoxazoleWegenerStudy Group.N Engl J Med，1996，335(1):16 －20.

24 Mukhtyar C，Guillevin L，Cid MC，et al.EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis.Ann Rheum Dis，2009，68(3):310 － 317.

25 Paniagua RT，Sharpe O，Ho PP，et al.Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis.J Clin Invest，2006，116(10):2633 －2642.

26 Weinblatt ME，Kavanaugh A，Burgos－Vargas R，et al.Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor:a twelveweek，randomized，placebo－controlled trial.Arthritis Rheum，2008，58(11):3309－3318.

27 Barber DF，Bartolomé A，Hernandez C，et al.PI3Kgamma inhibition blocks glomerulonephritis and extends lifespan in a mouse model of systemic lupus.Nat Med，2005，11(9):933 －935.

28 Balagula Y，Newman SB，Lacouture ME.Photodermatosis associated with eculizumab(Soliris):a novel monoclonal antibody directed against the complement protein C5.Am J Hematol，2010，85(5):392－393.

29 Ntatsaki E，Mooney J，Watts RA.ANCA vasculitis:time for a change in treatment paradigm?Not yet.Rheumatology(Oxford)，2011，50(6):1019－1024.