血清胱抑素C对老年肾功能评估的价值

裴小华 何 娟 孙 姝 朱 蓓 赵卫红

随着寿命的延长，糖尿病、高血压、肥胖等发病率持续升高，作为慢性肾脏病(CKD)常见并发症，我国CKD患者的发病率急剧上升［1］。因此，能否早期识别肾功能的减退，对于该类疾病的早期诊断和及时干预至关重要。由于干扰因素较多，反映肾功能的经典指标［如血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)］灵敏度和特异度欠佳，常常延误患者诊治。自1985年Grubb等［2］发现血清胱抑素C(Cystatin C，CysC)可作为肾功能评判指标后，20多年来较多研究证实其诊断价值优于 SCr［3，4］。在中国，尤其老年人群，应用肾小球滤过率(GFR)作为参考标准［5］，详细评估CysC在反映肾功能方面是否优于SCr，目前还缺乏相关报道。本文以99mTc－DTPA清除率作为GFR参考值，旨在探讨 CysC诊断早期 CKD的临床意义［6］。

对象和方法

对象 选取2009年12月至2010年12月在南京医科大学第一附属医院就诊的318例肾脏疾病患者为研究对象(18～95岁，平均52.95±17.13岁)。以60岁为界，将其分为非老年组和老年组。患有以下疾病者均被排除:严重心力衰竭、急性肾衰竭、腹水、水肿、营养不良、截肢、酮症酸中毒、近期使用激素以及透析和肾移植患者。

血清指标检测 使用氧化酶法(上海科华东菱诊断用品有限公司)测定SCr，变异系数＜6%，参考值44～136 μmol/L;使用颗粒增强免疫比浊法(北京利德曼生化股份有限公司)测定CysC，变异系数＜8%，参考值0.60～1.55 mg/L。以上标本均为空腹抽取，严格按照操作规程，在奥林巴斯AU5400全自动生化仪(日本奥林巴斯公司)上完成。

CysC和SCr对早期CKD患者检出率的定义:以超出本院的参考值范围上限为异常，即CysC＞1.55 mg/L，SCr＞136 μmol/L，并观察 CKD2 期和 3期患者CysC和SCr的异常率。

GFR的检测 所有受试者均接受99mTc－DTPA动态显像法［7］来测定GFR。检测前几日，嘱受试者正常饮食，强调避免脱水。图像采集前，受试者均饮用300 ml水，在排空膀胱后测量体重和身高。由经验丰富的专职医生认真检查仪器，校正本底，配备试剂。由专职护士选取患者一侧肘静脉，以弹丸式注射方法，给予185MBq99mTc－DTPA(南京森科医药技术有限公司，纯度95% ～99%)。利用单光子发射电子成像仪(德国西门子 E.CAM)，于6 min内完成图像采集。根据受试者的体重和身高，经Dubios体表面积法［8］生成标准体表面积。待图像采集后，由计算机自动处理数据，得到经体表面积校正后的GFR数据。参照K/DOQI指南［9］对CKD患者的分期方法，进行分组。

统计分析 运用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。分别运用 Pearson线性相关分析，比较CysC和 SCr与 GFR的关系;ROC曲线下面积(ROCAUC)分析CysC和SCr诊断CKD的价值;以各自参考值上限值来判断CysC和SCr在CKD2期和3期对 CKD患者的检出率;多元线性回归法明确CysC和SCr的影响因素。以上统计分析分别在总人群、非老年组和老年组中进行。计量资料以均数±标准差表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

血清指标及GFR结果 非老年人主要集中在CKD 1～2期，而老年人则主要处于CKD 2～3期。老年组的GFR明显较非老年组低(P＜0.05)，平均60.3 ml/(min·1.73m2)，CysC 均值已 ＞1.55 mg/L，而SCr均值还在参考值范围内(表1)。

表1 318例受试者的一般资料及分组

线性相关性及ROCAUC比较 在三组人群中，与SCr相比，CysC与GFR的相关性、对CKD的诊断价值均更加明显;且以上特点在老年人群中表现更为显著(表 2、图1)。

对早期CKD患者的检出率 在三组人群中，在CKD2期和3期中，CysC对CKD的检出率均明显高于SCr(表3)。在老年组中，CysC对老年CKD患者的检出率更是高出SCr数倍:在CKD2期为9.09%vs 1.82%，在CKD3期为75.61%vs 43.90%。

CysC和SCr的影响因素分析 CysC与GFR不受性别、体重影响，与年龄、身高、体表面积明显相关;而SCr与性别明显相关(P＜0.01)，与年龄、身高、体表面积的相关性弱于前两个指标(表4)。

表2 Cys C和SCr诊断慢性肾脏病的比较

表3 CysC和SCr对早期慢性肾脏病患者检出率的比较

表4 影响GFR、CysC和SCr因素的分析

讨 论

CKD患者一旦进展至终末期肾病(ESRD)，必须接受血液净化治疗或者肾移植来维持生命。这不仅给患者造成了沉重的生理和心理负担，而且死亡率也会明显增加［10］。GFR是诊断和治疗CKD的最重要参考指标［7］。因此，早期、准确评估GFR具有极其重要的意义。

菊粉清除率被认为是测定GFR的金标准，但因其价格昂贵、操作步骤复杂，无法应用于临床。此外，放射性核素及非放射性物质清除率与菊粉清除率虽具有较好的相关性，但限于其价格、试剂、设备和人员等困难，在临床实际工作中也不易广泛开展［11］。

SCr作为肾功能的经典指标已沿用数十年，但近年来的研究结果对其临床应用价值提出了挑战［12］。第一，SCr的灵敏度并不理想，大多在肾功能下降约50%，甚至更低水平时才异常升高;第二，其干扰因素甚多，例如性别，肌肉含量，蛋白摄入量及炎症反应等;第三，CKD患者的SCr还可因胃肠道细菌过度繁殖而降解，通过肾外排泄;第四，随着肾功能逐渐减退，由于代偿作用，肾小管分泌肌酐增多，甚至超过总肌酐值的40%。

CysC，半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，是一种非糖基化的碱性蛋白，相对分子量为13 559 Da，由120个氨基酸组成，由人体内的有核细胞恒定产生，不受肌肉量、性别、食物中蛋白质摄入量、炎症反应等影响［13，14］，几乎完全经肾小球滤过，再经肾小管完全重吸收并降解，肾小管不分泌也不排泄。因此，相对SCr而言，CysC更符合内源性理想GFR标志物的要求，被认为是一项可靠而且敏感的肾功能指标，可以代替SCr。

本研究结果显示，在总人群中，CysC与GFR的相关性较好(＞0.8)，而 SCr与 GFR的相关性仅0.65，明显低于前者。CysC预警CKD的灵敏度接近90%，而SCr的灵敏度仅50%。ROCAUC可以综合评判新指标的灵敏度和特异度，是诊断试验中判断新指标诊断价值的较好方法。在本实验中CysC的ROCAUC高出SCr约10%，再次证实其可作为评价肾功能的理想指标。另外，对早期CKD患者的检出率，SCr在CKD2期和3期受试者中分别筛查出0.69%和46.77%的CKD患者，CysC在此二期的筛查率分别达到4.83%和72.58%，是SCr筛查率的7倍和1.55倍，因此，另一方面提示CysC对早期CKD患者的预测功能，越在CKD早期越比SCr灵敏。同时本研究也探讨了两者的干扰因素，SCr受性别的影响明显(P＜0.01)，而CysC与GFR高度一致，与性别无关。这也进一步说明CysC能高度代表GFR，是更理想的肾小球滤过功能的内源性标志物。

人口老龄化的日益加重，我国即将成为全世界老年人口数量最多的国家。年龄是CKD的独立危险因素［15］，本研究同样也得到了证实。另外，老年人群是糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化等慢性疾病的多发人群，容易诱发CKD。因此，我国很可能成为拥有老年CKD患者最多的国家，我们必须及时并早期地筛查出此类高危人群［16］。

本研究将受试者以60岁为界分为非老年组和老年组，进一步探讨CysC是否在老年人群中也具有较好的GFR代表性。从表1～3的结果可知，与非老年组相比，CysC在老年组中的灵敏度、ROCAUC明显提高，对CKD 2期患者的检出率高出4倍多。相反，SCr在老年组中的灵敏度、ROCAUC、检出率等却有所下降。因此，在对老年人这个CKD高危人群进行肾功能评估时，CysC的准确性更加明显，值得临床广泛开展。

小结:CysC较准确地反映了GFR，可作为肾小球滤过功能的内源性标志物之一。与SCr相比，CysC与GFR相关性更好，灵敏度更高，可靠性更强，受干扰因素更少，在筛查和诊断CKD患者时，更具临床应用价值。这些特点在老年人群中显得更加明显和重要，因此CysC应该作为监测肾功能，尤其老年人肾功能的常用指标。

1 Chen N，Wang W，Huang Y，et al.Community－based study on CKD subjects and the associated risk factors.Nephrol Dial Transplant，2009，24(7):2117 －2123.

2 Grubb A，Simonsen O，Sturfelt G，et al.Serum concentration of cystatin C，factor D and beta 2－microglobulin as a measure of glomerular filtration rate.Acta Med Scand，1985，218(5):499 －503.

3 Roos JF，Doust J，Tett SE，et al.Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine for the estimation of renal dysfunction in adults and children—a meta－analysis.Clin Biochem，2007，40(5 －6):383－391.

4 Song S，Meyer M，Türk TR，et al.Serum cystatin C in mouse models:a reliable and precise marker for renal function and superior to serum creatinine.Nephrol Dial Transplant，2009，24(4):1157 － 1161.

5 Carlsen O.The gamma camera as an absolute measurement device:determination of glomerular filtration rate in 99mTc－DTPA renography using a dual head gamma camera.Nucl Med Commun，2004，25(10):1021－1029.

6 杜晓英，李林法，何 强，等.99mTc―DTPA肾动态显像检测肾小球滤过率的临床应用评价.中华肾脏病杂志，2006，22(5):266－270.

7 Heikkinen JO，Kuikka JT，Ahonen AK，et al.Quality of dynamic radionuclide renal imaging:multicentre evaluation using a functional renal phantom.Nucl Med Commun，2001，22(9):987 －995.

8 Du Bois D，Du Bois EF.A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known.1916.Nutrition，1989，5(5):303－311.

9 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification.Am J Kidney Dis，2002，39(2 Suppl 1):S1 －266.

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11 Blaufox MD，Aurell M，Bubeck B，et al.Report of the Radionuclides in Nephrourology Committee on renal clearance.J Nucl Med，1996，37(11):1883－1890.

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16 Bi SH，Cheng LT，Wang T.A survey of chronic kidney disease in a large hospital in China.Ren Fail，2008，30(5):541 －545.