IgA肾病及糖尿病肾病患者心血管疾病患病率及其危险因素分析

吴 燕 梁丹丹 杨 柳 李 娟 左 科 周玉超 刘志红

慢性肾脏病(CKD)已成为全球范围内影响健康的严重问题。近年研究显示，轻度肾功能减退患者即使无传统心血管疾病(CVD)危险因素，其CVD的发生率和死亡率也明显增加［1－4］。随着肾脏疾病治疗及透析技术的不断改进和普及，尿毒症患者生存率明显提高，然而心血管并发症仍是导致死亡的重要原因［5］。高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病(DM)等是普通人群流行病学调查研究证实的CVD传统危险因素，这些危险因素已不能完全解释CKD人群CVD的高发生率，可见CKD患者的心血管病危险因素比普通人群更为复杂和独特。目前国内外对CKD患者CVD流行病学调查及危险因素分析的研究大都集中于终末期肾病(ESRD)患者，不同病因CKD患者CVD的患病率、CVD临床特征及危险因素有何差异尚无文献报道。

IgA肾病(IgAN)是我国原发性肾小球疾病的首要原因，而DN是西方国家ESRD的首位疾病，约40% ～50%［6］，在我国2型DM发生率逐年上升，糖尿病肾病(DN)发生率也随之逐年升高，据2007年透析移植登记资料，DN在我国透析患者中占第二位(约12.7%)，仅次于肾小球肾炎。研究这两类常见肾脏疾病CVD患病率、临床特点及危险因素的差异，无疑对临床医师预测及防治这两类疾病患者CVD具有重要指导意义。本研究通过对经肾活检确诊IgAN及DN CKD 2～5期住院及门诊随访患者CVD患病率的调查以及危险因素分析，分析这两类CKD最常见肾小球疾病患者CVD的流行病学资料，为今后在这两类常见肾小球疾病开展CVD的防治提供依据。

对象与方法

研究对象 收集2009年10月至2011年10月在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院及门诊随访的所有经肾活检确诊为IgAN及DN患者，均未接受透析治疗。

诊断标准

IgA肾病 符合以下条件:(1)肾小球系膜区以弥漫的IgA沉积为主，可伴有IgG、IgM及C3沉积;(2)排除类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性紫癜性肾炎、慢性乙型肝炎等继发性IgAN;(3)排除合并DN、肥胖相关性肾病、间质性肾炎等。

糖尿病肾病 符合以下条件:(1)2型DM诊断明确，符合1997年WHO制定的DM诊断标准，并有持续性白蛋白尿(尿白蛋白排泄率＞30 mg/24h)和(或)蛋白尿;(2)肾组织病理改变符合DN的组织学特征，同时排除了可能伴发生其他肾脏疾病。

CKD分期 根据2002年美国国家肾脏基金会(NKF)制订的肾脏病预后及生存质量指南(K/DOQI)进行分期，以简化的肾脏病改变饮食(MDRD)公式估算肾小球滤过率(eGFR)［eGFR=186×血清肌酐(SCr)－1.154×年龄－0.203(×0.742，女性)］。肾小球滤过率(GFR)60～89 ml/(min·1.73m2)为CKD 2期，GFR 30～59 ml/(min·1.73m2)为 CKD 3期，GFR 15～29 ml/(min·1.73m2)为 CKD 4 期，GFR ＜15 ml/(min·1.73m2)为 CKD 5 期。

心血管疾病 CVD包括冠状动脉疾病(CAD)、左心室肥厚(LVH)和充血性心力衰竭(CHF)等。CAD:临床和心电图或实验室检查确诊的心肌梗死、典型心绞痛和(或)冠状血管造影证实的冠状动脉疾病、接受冠状动脉旁路手术或经皮腔内血管成形术、临床诊断的急性冠状综合征。LVH:根据超声心动图检查结果计算左心室心肌质量指数(LVMi)，LVMi增大(男性 ＞130 g/m2，女性＞100 g/m2)者诊断为LVH。LVMi=左心室心肌重(LVM)/体表面积(BSA)，其中 LVM=0.8×1.04×［(LVDd+LVPWT+IVST)3－ LVDd3］+0.6，公式中 LVDd、LVPWT和IVST分别代表左心室舒张末内径、左心室后壁厚度和室间隔厚度;BSA=体重(kg)0.425×身高(cm)0.725×0.007184。CHF:根据临床和心功能判断是否发生CHF。

研究方法 资料收集包括临床一般资料及实验室检查等内容。临床一般资料收集包括详细询问患者的基本信息、病史［性别、年龄、有无高血压(收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)、吸烟史、体质量指数(BMI)等］和CVD诊断等，详细记录住院或门诊随访时的实验室检查，包括血红蛋白(Hb)、SCr、血清白蛋白(Alb)、血胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血钙、血磷、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿蛋白定量和辅助检查(包括心电图、胸片及超声心动图等)资料。

统计分析 运用SPSS 11.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。率的比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析方法，Logistic方程建立具体步骤:(1)单变量的筛选，标准为0.2;(2)多变量筛选，采用逐步向后(Wald)法，标准为0.05。P＜0.05为有统计学差异，P＜0.01为统计差异显著。

结 果

两组患者临床基本情况 本研究入选IgAN患者181例，其中男性122例，女性59例;入选DN患者199例，其中男性143例，女性56例，IgAN患者较DN患者显著年轻，高血压发生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明显低于DN组(表1)。IgAN组患者CKD 2期46例，CKD 3期52例，CKD 4期29例，CKD 5期54例。DN组患者CKD 2期54例，CKD 3期70例，CKD 4期42例，CKD 5期33例。两组患者均以男性为主，IgAN及DN CKD各期患者性别、平均年龄、SCr及eGFR情况分别见表2、表3。

表1 IgAN和DN患者一般临床资料

CVD患病率 IgAN组各期CKD患者CVD患病率分别为:2期8.7%，3期7.7%，4期17.2%，5期44.4%。DN组各期CKD患者CVD患者病分别为:2期29.6%，3期40%，4期45.2%，5期72.7%。与IgAN组相比，DN组各期CKD患者CVD患病率显著升高，两组CKD 5期患者CVD患病率均较CKD 2～4期明显升高(表4)。

表2 IgA肾病患者CKD 2～5期基本情况

表3 糖尿病肾病患者CKD 2～5期基本情况

表4 IgAN和DN患者CKD各期CVD患病率

CKD各期患者CVD中CAD、LVH及CHF的患病率 两组患者CAD、LVH和CHF的发生率见表5和表6。DN组 CAD和LVH患病率均明显高于IgAN，其中CAD相差最为显著。DN患者CHF患病率略高于IgAN组，但无统计学差异。

表5 IgAN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

IgAN和DN、CVD患者和非CVD患者临床资料比较 IgAN CVD患者36例，非CVD患者145例，CVD患者高血压发生率、SCr及血磷水平明显高于非CVD组患者，Hb水平明显低于非CVD患者，其他指标均无明显差异(表7)。

表6 DN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

表7 IgAN患者CVD组和非CVD组临床资料比较

DN CVD患者87例，非CVD患者112例，CVD患者吸烟率、高血压发生率、BMI、SCr及TC水平明显高于非CVD组患者其他指标均无明显差异(表8)。

表8 DN患者CVD组和非CVD组临床资料比较

IgAN和DN患者CVD危险因素多因素分析IgAN和DN患者CVD的临床表现存在较大差别，DN患者CAD、LVH患病率明显高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤为显著，由于本研究IgAN合并CAD病例极少(仅1例)，IgAN和DN合并CHF病例数也均较少，且两组患病率无明显差别，因此进一步对IgAN和DN患者发生LVH以及DN患者发生CAD的危险因素进行Logistic多元回归分析。

IgAN患者LVH危险因素多因素分析 IgAN患者纳入方程研究的变量包括性别、高血压发生率、BMI、SCr、Hb、Alb、血钙、血磷、尿蛋白定量等，经多元回归分析发现SCr升高及Hb下降是IgAN患者并发LVH的独立危险因素，OR值分别为1.22，P ＜0.05;0.67，P ＜0.01(表9)。

表9 IgAN患者LVH危险因素多变量Logistic回归结果

DN患者LVH危险因素多因素分析 DN患者纳入方程研究的变量包括性别、年龄、吸烟史、高血压发生率、BMI、SCr、Hb，TC 及 HDL 等，经多元回归发现SCr及BMI升高是DN患者并发CVD的独立危险因素，OR值分别是1.77，P＜0.01;1.36，P＜0.05(表10)。

表10 DN患者LVH危险因素多变量Logistic回归结果

DN患者CAD危险因素多因素分析 DN患者纳入方程研究的变量包括吸烟史、高血压发生率、BMI、SCr、TC、LDL、血钙及 HbA1c 等，经多元回归发现吸烟、SCr及血 LDL水平升高是 DN患者并发CVD的独立危险因素，OR值分别为2.96，P＜0.05;1.45，P ＜0.01;6.93，P ＜0.05(表11)。

表11 DN患者CAD危险因素多变量Logistic回归结果

讨 论

大量流行病学调查研究表明CKD患者的CVD发病率、死亡率明显高于普通人群，但由于各研究CVD定义不同，纳入研究患者CKD疾病谱及CKD分期不同，CVD 患病率相差很大［1，2，7－11］。CKD 病因多种多样，既往的研究无法回答不同原发病因的CKD的CVD流行病学资料差异。本研究利用全军肾脏病研究所丰富临床资源，良好的随访系统，将占原发性肾小球疾病首要原因IgAN及最易发生CVD的DN患者作为研究对象，观察这两类常见肾脏疾病CVD的患病率、临床表现及危险因素有何差异，为防治心血管疾病提供依据。

本研究发现DN CKD各期患者CVD患病率均明显高于IgAN患者，且差异非常显著，即使在CKD 2期其CVD患病率已达44%，而IgAN早期(CKD 2～3期)CVD的患病率仅约8%。目前尚无IgAN患者的CVD流行病学资料的报道，但已有大量临床资料表明DN是最易并发CVD的CKD，早中期DN患者，即使仅在微量白蛋白尿阶段，CVD发生率较无白蛋白尿患者明显升高［12，13］，随着疾病进展至临床蛋白尿期及肾功能不全期，CVD发生风险进一步增大［13，14］，至CKD 5期时CVD已成为DN最主要的死因［15］。

IgAN和DN患者CVD患病率为何如此悬殊?Ronco等［16］根据临床表现和病理生理机制的不同将心肾综合征分为五型，其中Ⅳ型为慢性肾心综合征，指原发性CKD患者所致不同类型及程度心血管疾病，如高血压、心力衰竭、冠心病等，其病理生理机制包括与CKD相关的肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)激活、容量负荷增加、内皮细胞功能紊乱、炎症及贫血;而Ⅴ型为继发性心肾综合征，是指急性或慢性全身系统性疾病导致肾脏及心脏功能障碍，如败血症、DM等。因此IgAN作为最常见原发性CKD，根据上述分型应为Ⅳ型，其CVD发生机制更多与CKD相关;而DN患者CVD的分型较为复杂，DN患者首先是DM患者，其CVD是全身系统性疾病导致的Ⅴ型心肾综合征，其次DN患者又是CKD患者，CVD的发生机制与CKD也相关，因此DN患者的CVD患病率必然高于IgAN患者。

传统观点认为并发CVD的CKD多见于DM、高血压等合并有传统心血管危险因素患者，而IgAN作为最常见原发性肾小球肾炎，其患者一般发病年龄轻，合并高血压、高血糖、高血脂等代谢异常较少见，因此临床上不太重视原发性肾小球肾炎合并CVD的问题，本研究IgAN患者在CKD 2期CVD患病率即有8.2%，随着肾功能不全的进展，当进入ESRD期后其CVD患病率猛升至44.4%。我国各类原发性肾小球肾炎占ESRD原因之首，随着肾脏病治疗及透析技术的不断改进和普及，尿毒症患者生存率明显提高，然而心血管并发症仍是导致死亡的重要原因［5］，IgAN作为我国最常见的原发性肾小球肾炎，CVD对其预后的影响应引起临床医师高度重视。

本研究对比了IgAN和DN两组患者临床资料，发现IgAN患者显著较DN患者年轻，高血压发生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明显低于DN组，其中有统计学差异的指标中既包括年龄、高血压、BMI及TC等CVD的传统危险因素，也包括贫血、蛋白尿等CKD相关CVD非传统危险因素。对IgAN是否合并CVD的两组患者临床资料进行对比发现，CVD患者高血压发生率、SCr及血磷水平明显高于非CVD组患者，Hb水平明显低于非CVD患者，而这些相差有显著意义的指标均与CKD相关，提示IgAN作为最常见原发性 CKD，其 CVD的发生与CKD本身相关，其他CVD危险因素影响可能较小。而对DN是否合CVD的两组患者临床资料进行对比发现，CVD患者吸烟率、高血压发生率、BMI、SCr及TC水平明显高于非CVD组患者，这五个临床指标中仅SCr水平与CKD相关，而吸烟、高血压、BMI及TC水平均为CVD传统危险因素，提示DN患者CVD除与CKD相关因素有关外，CVD传统危险因素(包括代谢因素)的影响可能更大。

IgAN和DN患者CVD的临床表现也存在差别，DN患者CAD，LVH患病率明显高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤为显著，而CHF患病率两组无明显差别。Logistic多元回归分析发现肾功能减退及贫血程度是IgAN患者发生LVH的独立危险因素，而DN患者发生LVH的独立危险因素为肾功能减退和肥胖，CAD的独立危险因素为肾功能减退、吸烟及高LDL血症。

目前尚无对IgAN等原发性肾小球肾炎患者的CVD危险因素分析报道，但普遍认为一些非传统危险因素，如RAAS激活、高同型半胱胺酸(Hcy)血症、GFR下降、蛋白尿、钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进、贫血、营养不良、慢性微炎症状态等与CKD及尿毒症毒素特征相关因可能在Ⅳ型心肾综合征中起到更重要作用［17］。大量研究资料结果表明，最易并发CVD的DN，其CVD发生机制是多方面的，包括代谢及 CKD 相关因素［18，19］。从本研究对比是否合并CVD的两组患者临床资料结果看，IgAN患者CVD的发生与CDK本身相关，其他CVD危险因素影响可能较小，DN患者CVD除与CKD相关因素有关外，CVD传统危险因素(包括代谢因素)的影响更大。而多元回归分析结果显示，无论IgAN患者发生LVH还是DN患者发生LVH或CAD，其共同的独立危险因素均为肾功能减退，说明肾功能减退是这两类不同类型心肾综合征的共同的重要危险因素。

CKD患者肾功能状态直接与多种非传统CVD危险因素有密切关系，包括贫血、高血压、脂质代谢紊乱、高Hcy血症、钙磷代谢异常、尿毒症毒素、容量负荷过重、RAAS过度激活等。已有大量临床研究证实 eGFR是 CVD发病的独立危险因素［20－22］。当CKD患者肾功能逐渐减退时，合并存在发生上述非传统CVD危险因素的风险也在逐渐增加，当进入CKD 5期后，大部分患者都存在上述风险因素，因此，肾功能减退带来一系列CKD和尿毒症相关的非传统危险因素共同影响，必然导致CVD发病率明显增加。本研究中两组患者进入ESRD(CKD 5期)时，CVD患病率急剧升高，IgAN为44.4%，DN达72.7%，明显高于CKD早中期患者。

IgAN和DN均为临床常见CKD，但其CVD患病率相差极为悬殊，CVD临床表现也有较大差别，对这两组患者 CVD危险因素分析发现，IgAN组CVD发病可能与肾脏疾病相关危险因素更为密切，DM合并多种代谢异常等非肾脏疾病相关危险因素则对DN CVD发病影响更大，而肾功能减退是这两类不同类型心肾综合征的共同的重要危险因素。本研究入选患者均为经肾活检确诊的IgAN和DN CKD 2～5期患者，因此样本量相对有限，且入选观察的临床指标中以与肾脏疾病相关的CVD危险因素为主，并未包括所有可能与CVD相关的临床及实验室检查指标，统计学结果可能存在一定偏差，因此需进一步扩大病例数，纳入更多临床观察指标进一步观察验证。

1 Go AS，Chertow GM，Fan D，et al.Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization.N Engl J Med，2004，351(13):1296 －1305.

2 Levin A，Djurdjev O，Barrett B，et al.Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease:getting to the heart of the matter.Am J Kidney Dis，2001，38(6):1398 －1407.

3 Jungers P，Massy ZA，Nguyen Khoa T，et al.Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients:a prospective study.Nephrol Dial Transplant，1997，12(12):2597－2602.

4 Levin A，Singer J，Thompson CR，et al.Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population:identifying opportunities for intervention.Am J Kidney Dis，1996，27(3):347 －354.

5 Keith DS，Nichols GA，Gullion CM，et al.Longitudinal follow－up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med， 2004， 164(6):659－663.

6 Collins AJ，Foley R，Herzog C，et al.Excerpts from the United States Renal Data System 2007 annual data report.Am J Kidney Dis，2008，51(1 Suppl 1):S1－320.

7 Foley RN，Culleton BF，Parfrey PS，et al.Cardiac disease in diabetic end－stage renal disease.Diabetologia，1997，40:1307 －1312.

8 Herzog CA，Ma JZ，Collins AJ.Poor long－term survival after acute myocardial infarction among patients on long－term dialysis.N Engl J Med，1998，339(12):799 －805.

9 Culleton BF，Larson MG，Wilson PW，et al.Cardiovascular disease and mortality in a community－based cohortwith mild renal insufficiency.Kidney Int，1999，56(6):2214 －2219.

10 侯凡凡，马志刚，梅长林，等.中国五省市自治区慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率调查.中华医学杂志，2005，85(7):458－460.

11 陈小农，潘晓霞，俞海瑾，等.慢性肾脏病患者心血管疾病患病率调查.上海医学，2009，32(9):769 －773.

12 Dinneen SF，Gerstein HC.The association of microalbuminuria and mortality in non－insulin－dependent diabetes mellitus.A systematic overview of the literature. Arch Intern Med， 1997， 157(13):1413－1418.

13 Adler AI，Stevens RJ，Manley SE，et al.Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes:the United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS 64).Kidney Int，2003，63(1):225 －232.

14 Tonelli M，Keech A，Shepherd J，et al.Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3748－3754.

15 Valmadrid CT，Klein R，Moss SE，et al.The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older－onset diabetes mellitus.ch Intern Med，2000，160(8):1093 －1100.

16 Ronco C，Haapio M，House AA，et al.Cardiorenal syndrome.J Am Coll Cardiol，2008，52(19):1527 －1539.

17 Wright J，Hutchison A.Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease.Vasc Health Risk Manag，2009，5:713 －722.

18 Fuller JH，Stevens LK，Wang SL.Risk factors for cardiovascular mortality and morbidity:the WHO Mutinational Study of Vascular Disease in Diabetes.Diabetologia，2001，44(Suppl 2):S54 －64.

19 Ravera M，Noberasco G，Re M，et al.Chronic kidney disease and cardiovascular risk in hypertensive type 2 diabetics:a primary care perspective.Nephrol Dial Transplant，2009，24(5):1528 －1533.

20 Manjunath G，Tighiouart H，Ibrahim H，et al.Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community.J Am Coll Cardiol，2003，41(1):47 － 55.

21 Parikh NI，Hwang SJ，Larson MG，et al.Chronic kidney disease as a predictor of cardiovascular disease(from the Framingham Heart Study).Am J Cardiol，2008，102(1):47 －53.

22 Weiner DE，Tighiouart H，Amin MG，et al.Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all－cause mortality:a pooled analysis of community－based studies.J Am Soc Nephrol，200415(5):1307－1315.