肺腺癌2011年国际新分类

刘 伟综述 余英豪审校

当今，腺癌已成为最常见的肺癌类型，而且也是非吸烟人群中最常见的肺癌类型［1～4］。近期国际肺癌研究学会(IASLC)联合美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病学会(ERS)，基于病理相关的影像学和临床行为的观察，以及肿瘤科医师应用和研究肿瘤治疗新方案(包括分子靶向治疗)的需要，综合临床、影像学、分子生物学、外科学以及病理学特点，提出了国际多学科的肺腺癌新分类(表1)［5］，这一分类被称为2011年IASLC/ATS/ERS多学科肺腺癌分类。为了使这一新分类在国内学术界尽快得到共识，本文结合肺腺癌近期的研究进展进行解读。

表1 2011年IASLC/ATS/ERS多学科肺腺癌分类

1 浸润前病变

1.1 不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)

AAH的诊断与2004年WHO肺肿瘤分类中的标准相同，定义为1种浸润前病变:“AAH系指肺泡上皮细胞局限性轻到中度不典型增生，有时累及呼吸性细支气管，导致周围型肺泡发生局灶性病变，直径通常＜5 mm，一般缺乏间质性炎症和纤维化”。该定义后半部分非常重要，着重强调了AAH与肺泡上皮反应性增生的鉴别点之一，即炎症细胞的数量和间质纤维化的程度。

AAH病变主要出现于中央肺泡区，沿肺泡壁或围绕呼吸性细支气管形成了病变生长的构架。AAH病变的组织学表现为肺泡壁衬覆间断的单层扁平、立方或低柱状细胞，有些细胞呈圆形、卵圆形或突起于肺泡腔面，即所谓的"钉突样"细胞。AAH细胞具有明显的异质性和细胞间隔，衬覆细胞体积大，可以独特的“间断性”衬覆方式突入肺泡腔。胞质通常没有特征性，偶尔可见小空泡。免疫组化及超微结构显示AAH细胞具有向肺泡上皮细胞和Clara细胞分化的特征。

有些学者建议将AAH分为低级别和高级别，但未受到WHO采纳，主要是尚未形成共识的、严格的标准来加以区别低级别和高级别病变。

1.2 原位腺癌

原位腺癌(adenocarcinoma－in－situ，AIS)是在建议废除细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar，BACs)的基础上提出的，其病理分型与BAC相同。因此，仍应把AIS作为2004年WHO分类中的BAC进行解读，只是定义上更加严格。BAC 1960年由Averill Liebow首次报道，认为BAC起源于周围肺上皮细胞，肿瘤细胞类似Clara细胞，杯状细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。特征性组织学特点为肿瘤细胞沿完整的肺泡间隔表面生长，即所谓“钉突样”生长。BAC组织学上分非黏液型，黏液型以及黏液/非黏液混合型。而新分类将组织学上肿瘤细胞以钉突样方式沿肺泡间隔生长，取代了原有的肺泡上皮，且没有间质、胸膜及淋巴脉管浸润的BAC定义为AIS［6～16］。AIS通常为单发、局限性病灶，直径通常≤3 cm，肺泡间隔可能会因纤维增生而增宽，但是没有肿瘤细胞浸润。几乎所有的AIS均为非黏液型，黏液型极为罕见。

为了学术界对AIS与BAC在概念上达成共识，在目前的情况下，作者建议临床及病理方面采用细支气管肺泡癌/原位腺癌进行必要的过渡。根据目前BAC/AIS的定义严格划分，只有2%～6%的非小细胞肺癌(NSCLC)是单纯性BACs，40% ～50%的混合性NSCLC具有BAC成分，然而只有其中7% ～16%的肿瘤以BAC成分为主［17，18］。小而孤立的周围型BAC患者手术切除后5年生存率为100%，这与它们属于原位癌有关［9］。按照现在AIS的诊断标准，BAC/AIS中必须没有浸润，因此单纯性BAC/AIS的最终诊断不能依据支气管活检小标本、细针穿刺活检或细胞学标本来确诊，这是因为样本取材受限，无法代表肿瘤的整体情况，不能除外其他部分肿瘤浸润［6～16］。

分型上，非黏液型BAC/AIS至少占60% ～75%，而几乎100%单纯性BAC/AIS为非黏液型［6～16］。非黏液型 BAC为周围型，多为单发，少数可为多发，大小从数毫米至2 cm不等，如果1个肿瘤直径＞2 cm，没有浸润是极其少见的。肿瘤细胞相对一致，有一致性的轻－中度细胞异型，这种一致异型性有助于BAC与伴有不典型的良性肺泡上皮增生的鉴别诊断，尤其要与AAH鉴别。反应性不典型肺泡上皮增生中可见正常肺泡和不同程度的不典型增生的肺泡细胞相互混合，而且细胞的异型性也不一致。而AAH具有较大的细胞异质性，但异型程度较BAC小。

以往被分类为黏液型BAC的病例，其中大多有浸润性成分，因此，现在将此类肿瘤称为伴钉突样生长方式为主型的黏液性腺癌。孤立性黏液性BAC极少见，这也是废除BAC的重要原因之一。在儿童和青少年中，黏液性BAC可能来源于先天性囊性腺瘤样畸形的黏液细胞，也可能来自病灶中非典型增生的杯状细胞［19，20］。在成人中，与非黏液性BAC不同，黏液性BAC可能来源于化生的支气管杯状细胞，而不是Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。此外，黏液性BAC通常有K－ras基因突变，而没有EGFR突变。有学者认为黏液性BAC可能来源于伴有K－ras基因突变的 AAH［12，21］。

2 微浸润性腺癌

目前，将微浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)定义为［22］:孤立性离散性(discrete)腺癌，通常直径≤3 cm，以“钉突样”生长方式为主，且任何浸润灶范围均≤5 mm。浸润灶除钉突样型，还可以是其他组织亚型(腺泡状，乳头状，微乳头状和(或)实性腺癌)或纤维母细胞增生性(促纤维细胞增生性)间质伴肿瘤细胞浸润。如果有淋巴管脉管侵犯，胸膜侵犯，肿瘤坏死或转移，则不能诊断为MIA。与AIS相似，大多数MIAs亦为非黏液型，极少数为黏液型。如果浸润灶多于一处，那么最大浸润灶的大小决定了肿瘤是否为微浸润，而不是所有浸润灶大小相加。再者，为了确定肿瘤的浸润程度，整个肿瘤都必须全部取材。如果肿瘤能够完整切除，MIA患者的5年生存率几乎达100%。MIA被认为是AIS发展为浸润性腺癌的特定路径。

3 浸润性腺癌及浸润性腺癌变异(亚)型

2004年WHO肺肿瘤分类中将肺浸润性腺癌分为腺泡样腺癌，乳头状腺癌，细支气管肺泡癌，实性黏液细胞腺癌，混合性腺癌亚型［6］。由于绝大多数肺腺癌为混合亚型，现在认为不应将混合亚型作为一独立的组织学分类，而应该根据主要组织学亚型进行分类［14，15，23，24］。由此，新分类提出对混合性腺癌进行细化分类，引入了“5%递增”的半定量概念，即使用5%递增的半定量方法记录肿瘤中存在的每一种组织学类型，筛选出其中的主要类型(如腺泡状为主型)，并一一列举出各种＞5%的次要类型。新分类所推荐的浸润性腺癌组织学亚型包括钉突样为主型(lepidic predominant adenocarcinoma)，腺泡状为主型，乳头状为主型，微乳头状为主型，实性为主型伴黏液产生。微乳头状腺癌是肺腺癌的特殊亚型，具有简单的乳头结构但没有血管纤维轴心。需要强调的是，应把微乳头状腺癌作为重要的组织学亚型加以对待，与实体为主型腺癌一样，进展迅速，预后不佳。研究显示，钉突样为主型腺癌预后相对较好，而且50%左右的混合性腺癌中含有非黏液型BAC成分，BAC所占成分越多，患者预后越好。

浸润性腺癌还有一些少见的亚型，现归为浸润性腺癌变异(亚)型(variants)，包括胎儿型腺癌，黏液腺癌(以前称为黏液型BAC)，胶样腺癌及肠型腺癌。胎儿型腺癌由富含糖原的柱状细胞排列成管状结构，形态和胎儿肺相似，可以是高分化(酷似肺母细胞瘤)或高级别的癌。胶样腺癌由富含黏蛋白的柱状上皮呈线样排列，个别瘤细胞可以漂浮在黏液湖中。印戒细胞腺癌和透明细胞腺癌目前没有证实其与临床有明显的相关性，现在认为只是发生在其他几种腺癌亚型中肿瘤细胞形态的变异，推荐不再作为独立的亚型或变异亚型［22］。肠型腺癌由柱状细胞(伴或不伴有顶端黏液分泌)组成的筛状结构伴“污浊性坏死”，组织形态与直肠腺癌十分相似，免疫组化特点亦与直肠癌相似。

4 肺腺癌的分子标志

分子靶向治疗的出现，以及其在肿瘤中显示出的特殊效果，使得肺病理学家和肿瘤学家对于肺肿瘤的病理分型越来越感兴趣，这无疑将目前比较混乱的诊断术语和病理学科推向风口浪尖。1个新的解决方案是急需的，即新分类的提出背景。很多研究认为肺腺癌的亚型分类是由基因的表达来定义的［23，24］，这些数据与选择腺癌亚类应用特殊分子靶向治疗的思路是相适应的。最近关于吉非替尼或厄洛替尼的临床前瞻性试验显示了存在EGFR突变的患者治疗有效率为65%～90%。多数研究表明，存在EGFR突变患者服用厄洛替尼后可获得较长的无症状进展生存期，并可能延长总生存期。因此，依托病理科本身或商业公司开展基因测序，FISH/CISH以及PCR为平台的分子学检测，是临床的重要需求，也是病理科的重要任务之一。

将低分化腺癌与鳞状细胞癌区别开来，对于患者选择化疗药物治疗具有重要意义。大多数肺腺癌细胞角蛋白呈阳性表达，包括 AE1/AE3，CK7及 CAM 5.2，但 CK5/6和 CK20通常阴性［25，26］。甲状腺转录因子－1(TTF－1)是肺腺癌最好的广泛表达的标记物，在75% ～85%肺腺癌中阳性表达，定位于胞核。Napsin A是最新的另一肺腺癌标记物，并逐渐得到推广应用。PAS淀粉酶联合阿辛蓝黏液染色亦有助于肺腺癌的诊断。肺鳞癌的最好的标记物为P63和CK5/6。在穿刺活检时，若形态学难以确定肺癌类型，而肿瘤中TTF－1和(或)黏液染色阳性，且P63和CK5/6阴性，则应诊断为“NSCLC，倾向腺癌”;同样，如果P63和(或)CK5/6阳性，腺癌标记阴性，则应诊断为“NSCLC，倾向鳞癌”［27］。

总之，在过去数年中，肺癌相关的概念及其理论发生了许多重大变化，其中最有影响的包括分子靶向治疗及其病理医生在肺癌病理分型诊断中的作用，肺癌细胞类型和亚型分类(尤其是腺癌)的修订建议，影像学多模态诊疗技术，肺癌分期的修订，肺癌的分子成像诊断，以及对肺癌癌前病变和浸润前病变的最新认识。鉴于此，临床医生对病理医生的期望值越来越高，与数年前已大不相同，病理医师自觉融入并扮演好肿瘤患者的“治疗组成员”的角色势在必行。

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