固体分散技术提高枸橼酸莫沙必利片溶出度的研究

王 颖

(鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006)

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃动力药，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状［1］。该药能增强胃肠蠕动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题;且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。

根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc/dt=K·S·C(dc/dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散体技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，达到速释的效果［2］。

本研究采用固体分散技术［3］，用水溶性材料聚维酮K30(PVP－K30)作为载体将枸橼酸莫沙必利负载，然后加入常规辅料制备枸橼酸莫沙必利片，对其含量和体外溶出度进行评价，与市售品相比，具有释药迅速、体外溶出度高等优点。

1 仪器与试药

1.1 仪器 RE－501型旋转蒸发仪(上海一凯仪器设备有限公司);DZF－6050型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);C＆C600型单冲压片机(北京创博佳维科技有限公司);TU－1901型双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);RCZ－8M(天津市天大天发科技有限公司)。

1.2 试药 枸橼酸莫沙必利原药(鲁南贝特制药有限公司，含量99.8%，批号110501);枸橼酸莫沙必利对照品(中国药品生物制品检定所，纯度100.0%，批号100656－200501);枸橼酸莫沙必利片(市售品，江苏豪森药业股份有限公司，规格5mg);PVP－K30(德国BASF公司);无水乙醇(安徽安特食品股份有限公司);乳糖(荷兰DMV国际有限公司);淀粉(曲阜市天利药用辅料有限公司);羟丙基纤维素(山东聊城阿华制药有限公司);微粉硅胶(湖州展望药业有限公司);硬脂酸镁(曲阜市天利药用辅料有限公司)。

2 方法与结果

2.1 枸橼酸莫沙必利片的制备

2.1.1 固体分散体的制备 取枸橼酸莫沙必利15 g加入2500mL无水乙醇中，60℃水浴加热至完全溶解后加入PVP－K30(PVP－K30与枸橼酸莫沙必利的比例分别为2∶1、3∶1、4∶1)并搅拌使其溶解;转至旋转蒸发仪中，60 ℃蒸发除去乙醇，制成固体分散体;将固体分散体于60℃减压干燥5 h后取出，粉碎，过100目筛备用。

2.1.2 枸橼酸莫沙必利片的制备工艺 取乳糖160g、淀粉75 g、羟丙基纤维素8 g过80目筛，再加入固体分散体混匀，过80目筛2次;加入5%PVP－K30水溶液适量制软材，过20目筛制粒，湿颗粒置恒温干燥箱中60℃干燥3 h，过18目筛整粒;外加微粉硅胶2g、硬脂酸镁2g，混匀，6.5mm浅凹冲压片，每片含枸橼酸莫沙必利5mg，共3000片。

2.2 含量测定

2.2.1 测定波长选择 取枸橼酸莫沙必利约20mg，置100mL量瓶中，加甲醇2mL，振摇使溶解，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置50mL量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释刻度，摇匀，在200～500 nm的区域内扫描，得枸橼酸莫沙必利的最大吸收波长为274 nm;取空白辅料同法配制扫描，结果空白辅料在274 nm波长处无干扰，故选择274 nm为测定波长。

2.2.2 标准曲线绘制 精密称取枸橼酸莫沙必利对照品约20mg，置100mL容量瓶中，加甲醇2mL使溶解，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀;精密量取3mL、4mL、5mL、6mL、7mL，分别置50mL容量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，在274 nm波长处测定吸光度，得标准曲线方程为 A=0.015C+0.0046，r=0.9999。结果表明在12.6 ～29.4 μg·mL－1浓度下，枸橼酸莫沙必利的吸光度与浓度线性关系良好。

2.2.3 回收率试验 精密称取枸橼酸莫沙必利原料药8mg、10mg、12mg各3份，分别按处方比例加入其他辅料，制成浓度为 16、20、24 μg·mL－1的溶液，在274 nm 波长处测定吸光度，计算回收率。结果平均回收率为98.7%，RSD为1.3%，表明枸橼酸莫沙必利的含量测定不受辅料干扰。

2.2.4 自制枸橼酸莫沙必利片含量测定 取3批样品的细粉适量(约相当于枸橼酸莫沙必利5mg)，置100mL量瓶中，加甲醇2mL使溶解，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取10mL置25mL量瓶中，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，在274 nm波长处测定吸光度，代入回归方程计算枸橼酸莫沙必利片中枸橼酸莫沙必利的含量。计算得到含量(标示量%)分别为 99.2%，99.4%，99.7%。

2.3 体外溶出度测定 分别取PVP－K30与枸橼酸莫沙必利的比例分别为2∶1、3∶1、4∶1时所得枸橼酸莫沙必利片与市售品各6片，溶出介质为盐酸溶液(9→1000)250mL，温度(37 ±0.5)℃，转速为 50 r·min－1。分别于 2，5，10，15，20，30min各取样5mL(同时补充同温等量溶出介质)，经0.45μm微孔滤膜过滤，在274 nm波长处测定吸光度，代入回归方程计算质量浓度，并换算成累积溶出度。3种处方比例及市售品的溶出曲线见图1。

图1 自制枸橼酸莫沙必利片和市售品的溶出曲线

从图中可以看出，自制枸橼酸莫沙必利片溶出速度快，溶出差异小，当水溶性载体材料PVP－K30与枸橼酸莫沙必利的比例超过2∶1时，5min累积溶出量接近100%，几乎全部溶出;而市售品溶出缓慢，且片间溶出度差异大，5min累积溶出量约为50%，30min累积溶出量约为90%。

3 讨论

目前增加难溶性药物水溶性和口服吸收的策略主要有混合胶束技术、环糊精包合技术、纳米技术以及固体分散技术等［4］。体外溶出度分析表明，只需2倍枸橼酸莫沙必利以上用量的载体材料就能达到很好的增溶效果。本研究制备的枸橼酸莫沙必利片中枸橼酸莫沙必利被足够量的水溶性载体材料分子高度分散开，不易重新聚集，从而保证了药物的快速释放性。因此，对于难溶性药物而言，以固体分散体技术制备片剂不失为一种可行有效的策略。

［1］陈静.不同厂家枸橼酸莫沙必利片的体外溶出度比较［J］.医药导报，2008，27(9):1098 －1099.

［2］国家食品药品监督管理局信息中心.药物新剂型产品、新辅料及新技术汇编［M］.北京:国家食品药品监督管理局信息中心，2003:378－417.

［3］Dhirendra K，Lewis S，Udupa N，et al.Solid dispersions:a review［J］.Pak J Pharm Sci，2009，22(2):234 －246.

［4］Chen R，Tagawa M，Hoshi N，et al.Improved dissolution of an insoluble drug using a 4－fluid nozzle spray－drying technique［J］.Chem Pharm Bull(Tokyo)，2004，52(9):1066－1070.