内源性库欣综合征治疗药——Korlym<br/>

内源性库欣综合征治疗药——Korlym

2012-05-01林娜

药学研究 2012年6期

林娜

(烟台市毓璜顶医院，山东烟台264000)

2012年2月17日，美国食品药品管理局(FDA)已经批准Corcept Therapeutics公司的Korlym(米非司酮)用于治疗合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不适合做手术或手术治疗无效的成人内源性库欣综合征患者，控制由皮质醇增多症引起的高血糖症。Korlym是皮质醇受体阻断剂，其常规剂量为300mg，每日服用1片。

通用名:Korlym

商品名:米非司酮

化学式:11β－(4－dimethylaminophenyl)－17β－hydroxy－17α－(1－propynyl)－estra－4，9－dien－3－one

分子式:C29H35NO2

结构式:

1 作用机制

低剂量时，米非司酮是一种孕酮受体的选择性拮抗剂;高剂量时，米非司酮阻断糖皮质激素受体(GR－Ⅱ)。米非司酮与GR－Ⅱ受体具有高亲和力，而与GR－I(MR，盐皮质激素)具有低亲和力。另外，米非司酮与雌激素、毒蕈碱、组胺或单胺受体存在少许亲和力或无亲和力。

2 药效动力学

米非司酮在受体水平上阻断皮质醇的作用，这种拮抗作用影响了下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)，进一步增加循环皮质醇水平，同时也阻断它们的影响。米非司酮和三种活性代谢物与糖皮质激素受体都具有较高的亲和力(分别为100%，61%，48%和45%)，比地塞米松(23%)或皮质醇(9%)要高。

3 药代动力学

吸收:口服给药后，单次剂量达到血浆浓度峰值的时间为1～2 h，而在健康志愿受试者中多次给予600mg剂量的Korlym后为1～4 h。多次给予每天600mg剂量后，米非司酮的三种活性代谢产物的平均血浆浓度达到峰值的时间为2～8 h，而代谢产物的结合浓度超过了原始米非司酮的浓度。暴露的米非司酮实际上少于剂量比例。

研究证明，随餐服用后，食物对Korlym的药代动力学的影响表现在其血浆水平明显升高。为了达到连续的血浆药物浓度，患者应该根据指导始终随餐服药。

分布:米非司酮与α－1－酸性糖蛋白(AAG)高度结合，并且在100mg(2.5μm)或更高的剂量下接近饱和。米非司酮及其代谢产物也与白蛋白结合，并且分布至其他组织，包括中枢神经系统(CNS)。

代谢:米非司酮的新陈代谢与细胞色素 P4503A4(CYP3A4)有关，两种已知活性代谢物是脱甲基作用的产物(一个为单去甲基化，一个为双去甲基化)，而另一个活性代谢物是羟基化的结果(单羟基化)。

消除与排泄:排泄是经粪便途径原始排泄(接近90%)。

4 临床研究

在治疗内源性库欣综合征时，通过一项自由的、公开标签、24周、多中心的临床研究对Korlym的安全性和药效进行了评估，该研究纳入了50名临床和生物化学证明不能进行手术治疗和放射治疗的受试者。医学治疗失败的原因有手术失败、疾病复发和薄弱的手术治疗候选。43名患者(86%)患有库欣综合征，4名患者(8%)存在异位促肾上腺皮质激素的分泌，3名患者(6%)患有肾上腺癌。

患者被分为两组:一组为“糖尿病”组29名患者(26名患有2型糖尿病和3名葡萄糖耐受不良)，另一组为“高血压”组，21名患者。两组分别评估了药效，在所有病人中Korlym治疗的开始剂量为300mg，每天一次。根据临床耐药性和临床反应，该研究计划允许2周后增加剂量至600mg，然后体重＜60 kg的患者每4周有300mg的剂量增加，直至最大每天900mg，或者体重＞60 kg的患者最大每天1200mg。

糖尿病组在基线上和临床研究期间周期性地进行了标准口服葡萄糖耐量试验。在试验期间，患者允许使用抗糖尿病药物，但是必须保持稳定，并且患者必须在纳入研究之前就稳定地进行抗糖尿病治疗。糖尿病组的主要药效分析是对应答者的分析，应答者定义为:葡萄糖AUC较基线下降≥25%的患者。主要药效分析在修改的意向性治疗人群(n=25)中进行，即接受最少30 d的Korlym治疗。25名患者中的15名患者(60%)为治疗应答者(95%CI:39%，78%)。

在基线上和第24周时24名患者的平均HbA1C为7.4%。从基线至试验结束，这24名患者HbA1C的平均减少量为1.1%(95%CI:－1.6，－0.7)。在 24 名患者中，14名患者的HbA1C在基线时高于正常水平，范围为6.7% ～10.4%;这些患者在试验结束时HbA1C均有下降(范围:－0.4% ～－4.4%)，并且在14名患者中，有8名患者在试验结束时达到标准的HbA1C水平。15名糖尿病受试者中，7名服用抗糖尿病药物的剂量降低了，其他的受试者保持恒量。

在高血压组中，试验结束时修改的意图治疗人群(n=21)的平均收缩压和舒张压与基线比较没有变化。