口服大量甲硝唑致急性肝衰竭一例分析

邵 臻，崔 巍，刘 沛

肝功能衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹腔积液等为主要表现的一组临床症候群［1］。在我国其常见的病因是肝炎病毒 (主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质 (如乙醇、化学制剂等)。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为4类:急性肝衰竭 (ALF)、亚急性肝衰竭 (SALF)、慢加急性 (亚急性)肝衰竭 (ACLF)和慢性肝衰竭 (CLF)。其中急性肝衰竭的特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本文通过介绍我院2010年7月收治的1例因口服大量甲硝唑致急性肝衰竭患者的诊疗过程，探讨药物导致的急性肝衰竭的抢救治疗，特别是对人工肝的应用进行分析，现报道如下。

1 病例简介

患者，女，35岁，农民，2010－07－12因“恶心、呕吐6 d，意识障碍1 d”入院。入院前6 d患者因与家人生气自服甲硝唑50片 (0.2 g/片，共10 g)，随后出现头晕、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无腹痛、腹胀，无发热，在当地医院诊治，未洗胃，经实验室检查后发现肝功能异常 (具体不详)，予保肝、补液等对症治疗2 d未见明显好转，出现明显乏力，尿黄、肤黄、目黄。入院前1 d患者出现烦躁不安，意识障碍，性格改变，伴低热，体温37.6℃，无畏寒、寒战。入我院当天于当地医院化验肝功能:丙氨酸氨基转移酶 (ALT)2 944 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)603.3 U/L，血清总胆红素 (TBiL)205.21μmol/L，血清直接胆红素 (DBiL)196.69μmol/L。血氨64μmol/L。肾功能正常，血钾3.43 mmol/L，为求进一步诊治收入我院。既往体健，否认肝炎病史，无其他毒物及放射性物质接触史。自服大量甲硝唑后发病，表现为极度乏力，明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。短期内黄疸进行性加重。查体:T 37.6℃，P 100次/min，R 16次/min，BP 110/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发育正常，营养中等，意识淡漠，计算力及定向力下降。周身皮肤及黏膜未见出血点，皮肤及巩膜明显黄染。瞳孔等大正圆，直径约3 mm，对光反射灵敏。颈软。心肺腹(－)。双下肢无水肿。扑翼样震颤阳性。肝脏彩超未见异常。血常规:白细胞计数(WBC)11.06×109/L，中性粒细胞分数:0.812，血红蛋白 (Hb)137 g/L，血小板计数 (PLT)127×109/L。凝血时间 (PT)31.4 s，凝血酶原活动度(PTA)25%。肝功能、血氨及凝血功能检查结果见表1，甲功甲炎、风湿三项、IgE均正常。甲肝抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体、戊肝抗体均阴性。血沉正常。出血倾向明显，PTA≤40%。出现Ⅱ度及以上肝性脑病，排除病毒性肝炎、严重感染、自身免疫性肝病、甲状腺功能亢进等引起的肝损害。

患者入院后诊断:药物性肝炎，急性肝衰竭。有肝移植的适应证，家属经商议后，因经济原因暂不同意行肝脏移植。治疗措施如下:(1)卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。(2)加强病情监护。(3)行高碳水化合物饮食，禁蛋白质饮食;因患者进食不足，每日静脉补给足够的液体和维生素，间断输注血浆及凝血酶原复合物以补充凝血因子。(4)积极纠正水电解质及酸碱平衡紊乱。 (5)予泮托拉唑预防消化道出血，复方甘草酸单胺S、还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸保肝降黄，门冬氨酸鸟氨酸降血氨，乳果糖酸化肠道抑制氨的吸收等治疗。应用人工肝替代治疗:2010－07－15行血浆置换(PE)1次。血浆置换后肝功能、凝血功能均有好转，以凝血功能改善明显。2010－07－19患者家属要求出院，出院后患者自服熊去氧胆酸等保肝药物治疗。随访1年，患者肝功能恢复正常，无不适主诉。

2 讨论

甲硝唑是硝基咪唑类衍生物，是抗滴虫、抗阿米巴的有效药物，现已是世界上公认的抗厌氧菌首选药物。甲硝唑口服后以每小时80%的速度吸收，生物利用度可达90% ～100%，t1/2为1～2 h。无论是静脉给药还是口服给药，无论是单次给药还是连续重复给药，药物动力学无显著差异。甲硝唑的代谢过程在肝脏进行，主要途径是侧链脂肪族被氧化和羟化或呈硫酸酯和葡萄醛酸的结合物。甲硝唑及代谢产物主要以原型 (约70%)通过肾脏排出，少量也可通过体液和分泌物排出，由于肾脏清除率缓慢，清除t1/2较长，与人血浆白蛋白结合率低于20%，大多呈游离型存在于血浆中。甲硝唑的常见不良反应主要表现为胃肠道症状，如恶心、呕吐、口中有金属气味、腹部不适和腹泻。更严重的不良反应包括可逆的周围神经病变、抽搐及血质不调［2］。

本例患者口服大量甲硝唑 (10 g)后出现急性肝衰竭，并导致肝性脑病，说明甲硝唑中毒不良反应较为严重，应加以重视。此外该患者服药后未及时洗胃，服药6 d后来我院，药物大量吸收后，导致肝功能损伤严重。常规的内科药物治疗效果不佳，在及时采用人工肝支持治疗后病情得到改善。人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法。人工肝的作用原理基于系统本身快速可靠的解毒与改善内环境作用、肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力，即通过人工肝辅助治疗，在短期内机体内环境得以改善，在此情况下肝脏能够自发恢复或延长生存时间，为其他治疗进行准备。重症肝炎、肝脏功能不全和肝衰竭时常有严重的代谢紊乱及毒性物质积聚，反过来促进肝脏损伤和抑制肝细胞再生，形成恶性循环。因此，具备良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用。人工肝分为非生物型、生物型和组合型三种。目前应用的非生物型人工肝方法包括PE，血液灌流 (HP)，血浆胆红素吸附 (PBA)，血液滤过(HF)，血液透析 (HD)，白蛋白透析(AD)，血浆滤过透析 (PDF)和持续性血液净化疗法 (CBP)。高胆红素血症时可选用PBA或PE。PE是目前最常用的人工肝方法，其是通过血浆分离装置，把含有大量毒性物质的患者血浆分离并弃去，同时补充等量异体新鲜血浆及部分血浆替代品的治疗方法。由于冰冻新鲜血浆含有凝血因子等活性成分，因此患者的PTA在治疗后可获得明显增长［3］。本例患者应用PE后肝功能及凝血功即得到良好的改善。

表1 肝功能、血氨及凝血功能检查结果Table 1 The result of liver function，blood ammonia，coagulation examination

复习相关文献并结合本例患者发现，服用药物引起的急性肝损伤占因黄疸入院患者的5% ～10%［4－7］，而且服用药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭的最常见因素［8－9］。特殊药物反应引起的急性肝衰竭预后通常较差，如不进行肝移植，约有80%的死亡率［10－11］。本例患者的救治提示对于药物中毒致急性肝功能衰竭、肝性脑病，除药物保守治疗外，应提倡“人工肝”治疗，并应早期应用，其能有效降低血液药物浓度，逆转肝损伤的进程，减轻肾脏负担，有效防止肾脏损伤及多脏器功能不全的出现。

1 李兰娟.肝衰竭诊疗指南［J］.中华内科杂志，2006，45(12):1053－1056．

2 Koch－Weser J，Goldman P．Drug therapy:metronidazole［J］．N Engl J Med，1980，303(21):1212－1218．

3 陈煜，段钟平.人工肝支持系统在重症肝炎和肝衰竭治疗中的应用［J］.临床内科杂志，2008，25(12):299－301．

4 Bjorneboe M，Iversen O，Olsen S．Infective hepatitis and toxic jaundice in amunicipal hospital during a five－year period:incidence and prognosis［J］．Acta Med Scand，1967，182(4):491－501．

5 Malchow Moller A，Matzen P，Bjerregaard B，et al．Causes and characteristics of 500 consecutive cases of jaundice［J］．Scand JGastroenterol，1981，16(1):1 －6．

6 Whitehead MW，Hainsworth I，Kingham JG．The causes of obvious jaundice in South West Wales:perceptions versus reality ［J］．Gut，2001，48(3):409－413．

7 Bjornsson E，Ismael S，Nejdet S，et al．Severe jaundice in Sweden in the new millennium:causes， investigations， treatment and prognosis［J］．Scand JGastroenterol，2003，38(1):86－94．

8 Ostapowicz G，Fontana RJ，Schiodt FV，et al．Results of a prospective study of acute liver failure at17 tertiary care centers in the U-nited States［J］．Ann Intern Med，2002，137(12):947－954．

9 Williams R．Classification，etiology and considerations of outcome in acute liver failure［J］．Semin Liver Dis，1996，16(4):343－348．

10 O'Grady JG，Alexander GJ，Hayllar KM，et al．Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure ［J］．Gastroenterology，1989，97(2):439－445．

11 Hoofnagle JH，Carithers RL Jr，Shapiro C，et al．Fulminant hepatic failure:summary of a workshop ［J］．Hepatology，1995，21(1):240－252．