阿莫西林克拉维酸钾复方制剂在社区获得性肺炎治疗中的作用

唐晓燕

社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是临床常见的感染性疾病［1－3］，随着人口老龄化，CAP患病率也呈上升趋势，并严重威胁人类健康。在长期临床用药过程中，CAP的耐药性问题日益突出，自20世纪90年代以来，CAP的主要致病菌肺炎链球菌 (SP)、流感嗜血杆菌 (HI)、卡他莫拉菌 (MC)等对青霉素出现耐药，其耐药率不断上升并向全球蔓延，对此有关专家不得不对CAP的诊疗指南进行不断更新。CAP的治疗也从过去单一青霉素为主的治疗向更合理更科学的方向发展。复方制剂作为抗CAP耐药的研究方向也是热点之一，阿莫西林克拉维酸钾复方制剂在CAP中的治疗地位由于其疗效显著而逐渐被肯定。同时，阿莫西林克拉维酸钾复方制剂不同配比的给药方案抗菌疗效也不尽相同，本研究通过临床实验也给出了两者最佳配比，现报道如下。

1 主要致病菌耐药问题

近10年来呼吸道感染的病原体对抗菌药物的耐药呈大幅度上升趋势，青霉素和头孢类抗菌药物对青霉素耐药的肺炎链球菌已没有活性，在美国有超过40%的肺炎链球菌对青霉素耐药，而在墨西哥为36%，南非为36%，沙特阿拉伯为31%，且这些菌株同时对大环内酯类和头孢类抗菌药物耐药。流感嗜血杆菌分离菌株可产生β－内酰胺酶同样突出，2002年产β－内酰胺酶的流感嗜血杆菌分离菌株在美国达到24%，墨西哥为22%，沙特阿拉伯为18%，中国香港为18%，南非为6%。1996年在英国产β－内酰胺酶的卡他莫拉菌株已上升到94%。虽然不同地区不同菌株的耐药性有一定差异，但已有学者对单一使用β－内酰胺类抗生素作为治疗呼吸道感染的首选药物提出了质疑，因此开发和研究更科学合理的治疗方法势在必行。

2 药代动力学与药效动力学

阿莫西林克拉维酸钾复方制剂是一种复方制剂，阿莫西林是复方制剂的杀菌成分，克拉维酸钾是竞争性不可逆的β－内酰胺类酶抑制剂，与阿莫西林联合后，不仅保护阿莫西林免受酶的水解破坏，而且还能扩大其抗菌谱，对包括产酶菌在内的G+球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌、大肠埃希菌、淋球菌及包括脆弱类杆菌在内的菌属均有抗菌活性［4］。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂和目前常用的几种抗生素对CAP常见致病菌的抑菌浓度 (MICs)比较见表 1［5］。

阿莫西林克拉维酸钾复方制剂属于典型时间依赖型抗生素，有效的杀菌时间与较窄的突变选择窗是临床使用寿命较长的关键。文献报道，阿莫西林克拉维酸钾复方制剂肺炎链球菌90%抑菌浓度 (MIC90)为0.5 mg/L，血药浓度超过MIC90的时间约为5.7 h，若2次/d给药，则T＞MIC占12 h给药间隔的47.5%［6］;流感嗜血杆菌的MIC90为1 mg/L，血药浓度超过MIC90的时间约为4.7 h，占12 h给药间隔的39.2%;卡他莫拉菌的MIC90为0.02～0.06 mg/L，血药浓度超过MIC90的时间约为8 h，占12 h给药间隔的66.7%。对β－内酰胺抗生素，T＞MIC超过给药间隔的40%就可以获得85% ～100%的细菌学治愈率。这些均提示该药对病原菌体外抑制的药代动力学甚佳。

抗生素后效应 (PAE)是指暴露于抗生素后致病菌的生长受到持续抑制，从而在无抗生素存在时保持抗菌效应。PAE越强，细菌复发可能越小。实验结果显示阿莫西林克拉维酸钾复方制剂对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌在体外标准株与临床株的PAE值达1.3～3.9 h。

表1 几种抗生素对常见致病菌敏感性及MICS值Table 1 Several antibiotics against common pathogens sensitivity and MICS value

3 临床应用

阿莫西林与克拉维酸配伍种类较多，国内报道的常用配伍比例有 2∶1，4∶1，5∶1，7∶1 和 10∶1［7－8］。任进民等［9］进行阿莫西林克拉维酸钾复方制剂敏感性试验结果表明，无克拉维酸的阿莫西林溶液半数抑菌浓度 (MIC50)和MIC90分别为1 024 μg/Ml和2 048μg/ml;当阿莫西林与克拉维酸配伍比为4∶1与7∶1时作用最强，MIC50和MIC90值相当，分别是0.5μg/ml和1.0μg/Ml，对92%的肺炎链球菌菌株和99%的流感嗜血杆菌菌株敏感。当比例为2∶1时，MIC50和MIC90分别为2μg/ml和4μg/Ml，对70%的肺炎链球菌菌株和92%的流感嗜血杆菌菌株保持敏感;比例为10∶1时，MIC50和MIC90分别为4μg/ml和16μg/ml，仅对77%的肺炎链球菌菌株和95%的流感嗜血杆菌菌株敏感。

Dagan等［10］研究表明，在敏感性实验结果最佳的给药方式中，7∶1配伍2次/d给药相对于4∶1及7∶1配伍3次/d给药，可有效地减少给药次数并达到相当的治疗效果。不同配比阿莫西林克拉维酸钾复方制剂T＞MIC研究结果显示 (克拉维酸均为125 mg)，对肺炎链球菌4:1配伍3次/d给药，阿莫西林峰浓度 (Cmax)为7.2 mg/L，MIC在1μg/ml时T＞MIC为55%，2μg/Ml时为43%，而7∶1配伍2次/d给药，阿莫西林Cmax为11.6 mg/L，MIC在1μg/ml时 T＞MIC为 44%，2μg/ml时为40%;7∶1配伍3次/d给药，阿莫西林 Cmax为11.6 mg/L，MIC在1μg/ml时T＞MIC为69%，2μg/ml时为57%，4μg/Ml时为34%，说明7∶1配伍可在较少给药次数情况下达到同等的治疗效果，因此，阿莫西林克拉维酸7∶1配伍，1 000 mg，2次/d给药方案是更合理的临床给药方案，可以在临床上广泛应用。

4 安全性

阿莫西林生物利用度较高，口服吸收好，达峰时间为1～2 h，单次给药250 mg的峰浓度约为5μg/ml。肌肉注射的血药浓度与口服相似，血浆蛋白结合率约为20%，血浆t1/2为1～1.5 h。克拉维酸空腹口服125 mg，达峰时间为1～2 h，峰浓度为2～4μg/Ml，血浆蛋白结合率＞30%。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂在体内与大部分药物无相互作用，在体内代谢后，约60%的阿莫西林与克拉维酸以原型经肾小球滤过和肾小管分泌排出［11］，少量代谢为青霉氧酸随尿排泄。总的来说，阿莫西林克拉维酸钾复方制剂安全性是较高的。

5 结论

阿莫西林克拉维酸钾复方制剂具有良好的药代动力学特征，细菌耐药率低，安全性高，覆盖常见CAP致病菌，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、A组β溶血链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA)等。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂总体抗菌活性与头孢克罗、头孢呋辛、头孢曲松等相当或更高，是CAP治疗的首选药物之一。7∶1配伍，1 000 mg，2次/d的复方制剂临床效果佳，且给药次数较少，可以作为优选的给药方案。

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5 王辉，俞云松.2002—2003年中国社区呼吸道感染常见病原菌的耐药性监测 ［J］.中国结核和呼吸杂志，2004，27(3):159．

6 侯芳，张朴，刘燕，等.阿莫西林/克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学［J］.中国临床药理学杂志，2006，22(1):42．

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8 张莉，陶剑虹.半合成青霉素市场评析 ［J］.药学进展，1998，22(1):58．

9 任进民，王川平.阿莫西林与克拉维酸复方制剂临床药理研究进展［J］.河北医科大学学报，1999，20(1):54－55．

10 Dagan R．Achieving bacterial eradication using pharmacokinetic/pharmacodynamic principles［J］．Int J Infect Dis，2003，7(Suppl 1):S21－S26．

11 Reynolds JE．The extra pharmacopoeia［M］．31st ed．London:the royal pharmaceutical society，1996:171－211．