神经性厌食患者5-羟色胺2A受体基因多态性与人格特性的关联研究☆

陈珏禹顺英贾秀珍张燃袁爱花钱伊萍虞一萍王振蒋文晖肖泽萍张明岛

·论 著·

神经性厌食患者5-羟色胺2A受体基因多态性与人格特性的关联研究☆

陈珏*禹顺英*贾秀珍*张燃*袁爱花*钱伊萍*虞一萍*王振*蒋文晖*肖泽萍*张明岛*

【摘要】目的 探讨5-羟色胺2A（5-HT2A）受体基因102T／C多态性与神经性厌食患者人格特性之间的关系。方法 应用多重碱基延伸SNP分型技术，对107例神经性厌食患者进行5-HT2A102T／C基因多态进行检测，并进行明尼苏达多项人格调查表（Minnesoda Multiphasic Personality Inventory，MMPI）评定。 结果 5-HT2A102T／C的三种多态基因型的Pd（心理病理性偏离）量表T分差异有统计学意义（F＝7.698，P＝0.001）；其中，纯合子C／C和T／T基因型Pd量表T分（67.3±12.7；65.8±12.7）均高于中国常模（60），并均显著高于杂合子T／C基因型的Pd量表T分（58.2±9.8）（P1＝0.001；P2＝0.005）。结论 5-HT2A102T／C基因多态可能与神经性厌食的易感人格特性存在关联，MMPI中Pd量表T分很可能是神经性厌食的人格特性内表型。

【关键词】神经性厌食 5-羟色胺2A受体 基因多态性 人格特性 内表型

神经性厌食（Anorexia Nervosa，AN）是一类发病早、病程长、病死率高、多见于女性的难治性精神障碍，然而至今病因未明。家系研究和双生子研究的证据表明遗传因素在神经性厌食的发病中起着重要的作用［1］。近年来，不少神经性厌食的遗传关联研究集中在5-HT相关基因的多态性方面［2］，其中，13q14-21的5-HT2A受体基因最受关注［3］，并被认为与神经性厌食的人格特性存在关联［4－6］。5-HT2A受体基因102T／C多态性是所有5-HT2A受体基因多态性中突变率最高的（≈50%），最具病理生理意义和研究应用价值，并在多种精神疾病研究中得到证实［7－8］。

国内外有关5-HT2A受体基因102T／C多态性与神经性厌食的关联研究结果不尽一致［9－10］，其中最重要的原因是神经性厌食是个复杂的异质性疾病，内部存在许多不同的人格特性和临床表现类型，其中人格比临床表现更接近于患者的生物学基础，是可供筛选的良好的内表型。因此，寻找特异的人格内表型将有助于未来研究进一步纯化样本，研究结果将比采用神经性厌食这一总体表型更有意义。本研究将探讨神经性厌食5-HT2A受体基因102T／C多态性与人格特性之间的关联，寻找对神经性厌食的分子遗传学研究有价值的人格内表型。目前，国内外相关研究罕见。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以神经性厌食患者为研究对象，为2003年7月1日至2011年6月30日在上海市精神卫生中心门诊或病房诊治的病例，均符合以下入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版中“神经性厌食”的诊断标准［11］；②年龄≥16岁；③汉族；④知情同意，愿意配合完成明尼苏达多项人格调查表 （Minnesoda Multiphasic Personality Inventory，MMPI）评定和抽取静脉血2 mL，并签署知情同意书。排除标准：①严重的器质性疾病；②神经系统疾病；③遗传性疾病；④血液系统疾病；⑤神经性厌食以外的其他精神疾病。

全部完成5-HT2A102T／C多态性检测和MMPI检测的神经性厌食患者共107例。女98例（91.6%），男 9例（8.4%）；年龄 16～38岁，平均（20.3±4.1）岁；发病年龄7～38岁，平均（16.8± 3.8）岁；病程范围3～180月，中位数19个月。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料调查 应用自制调查表，包括研究编号、姓名、性别、年龄、职业、婚姻、文化程度、身高、体重、起病年龄、总病程、起病诱因、目前诊断等。均由主要研究者在初诊当天询问病人后填写。

1.2.2 人格问卷评定 对年龄在16岁以上的患者在入组1周内进行MMPI（399项）评定，以评定患者的人格特征。由经过训练的心理测查人员采用统一的指导语和实施方法对研究对象进行MMPI测试。排除测试中未回答问题超过22个、说谎分（L）量表原始分＞10分或效度分（F）量表原始分＞26分者。统计指标为各量表按照宋维真等制订的中国人常模进行换算的中国T分 （没有做K校正）［10］，有3个效度量表（说谎分数L、诈病分数F、校正分数K）、10个临床量表（疑病Hs、抑郁D、癔症Hy、心理病理性偏离Pd、男女子气Mf、偏执Pa、精神衰弱Pt、精神分裂Sc、轻躁狂Ma、社会内向Si）。T分值在60分以上，便视为可能存在某种病理心理的异常或者人格偏离现象［12］。

1.2.3 遗传学检测

1.2.3.1 DNA的提取 所有入组样本在入组当日或次日抽取静脉血2 mL，EDTA抗凝，常规方法在当天或次日提取DNA。

1.2.3.2 5-HT2A102T／C多态的基因分型 采用PCR-SNaPshot法［11］对 5-HT2A102T／C多态性进行基因分型，PCR引物正向5′-GGCTGAAGGGTGAAGAGAGA-3′，反向5′-TAGCCACCCTGAGCCTATGT-3′，合成片段大小149 bp；SNAPshot延伸引物是 TTTTGTCCTCGGAGTGCTGTGAGTGTC。5-HT2A102T／C多态性存在三种基因型：C／C、T／C、T／T。在ABI3130XL测序仪上收集的原始数据用GeneMapper4.1软件进行分析。

1.3 统计方法 用SPSS 16.0软件包进行统计处理。统计分析数据以（±s）表示，两组均数比较t检验（方差齐）或t′检验（方差不齐）；多个应变量三组均数比较采用单因素多元方差分析（MANOVA），并将年龄混杂因素作为协变量进行分析。两组率的比较用行×列表χ2检验，并采用蒙特卡罗模拟概率（Monte Carlo）计算法。所有统计过程均用双侧检验，以P＜0.05为差异有显著性差异。

2 结果

2.1 5-HT2A102T／C多态各基因型的MMPI各量表分的比较 在107例样本中，5-HT2A102T／C多态性C／C、T／C、T／T基因型分别有23例（21.5%）、57例（53.3%）和27例（25.2%）。不同基因型组的Pd（心理病理性偏离）量表T分的差异具有统计学意义（F＝7.698，P＝0.001）；其中，纯合子C／C和T／T基因型的神经性厌食患者量表T分高于中国常模（60），且纯合子C／C和T／T基因型Pd量表T分明显高于杂合子T／C基因型的Pd量表T分（P1＝0.001；P2＝0.005）。见表1。

2.2 MMPI各量表分高分组与低分组5-HTR2A102T／C多态基因型分布的差异 按照中国常模［12］，MMPI量表T分≥60分，定义为高分组，T分＜60，定义为低分组，按照此标准，每一临床量表均划分为高分组和低分组，比较两组基因型分布的差异，详见表2。

由表2可见，Pd（心理病理性偏离）、Pa（偏执）和Sc（精神分裂）三个量表高分组与低分组基因型分布均存在差异，均具有统计学意义（P1＝0.019；P2＝0.012；P3＝0.044）。其中，Pd（心理病理性偏离）量表一项，高分组中纯合子C／C和T／T基因型的比率（59.6%）明显高于低分组（32.0%）。

3 讨论

人格是个体在遗传素质的基础上，通过与后天环境的相互作用而形成的相对稳定的和独特的心理行为模式，它影响着神经性厌食的发病、症状表现、病程、治疗效果和预后［15－16］。在研究神经性厌食这个复杂的异质性疾病时，采用人格内表型将比神经性厌食这一总体表型更有意义［14］。本研究采用临床常用的MMPI［12］评估患者的人格特征，研究神经性厌食5-HT2A受体基因102T／C多态性与人格特征之间的关系，寻找神经性厌食的人格内表型。

国外研究已发现，神经性厌食急性期的病人在MMPI各量表中，Pd（心理病理性偏离）、D（抑郁）和 Sc（精神分裂症）等量表分值明显增高［17－18］。本研究组前期对神经性厌食MMPI的研究发现，所有量表中T分最高点和次高点分别为精神病态（Pd）（63.79±11.17）和抑郁（D）（61.00±12.82），Pd和D量表T分不仅高于中国常模（60），而且显著高于正常对照组，支持国外结果；MMPI剖析图两点编码呈现24／42编码，表明神经性厌食患者有其特定的人格特征，他们人格不成熟，遇到外部问题时，往往表现出情境性抑郁。

本研究结果显示，5-HT2A102T／C多态性三种基因型的Pd量表T分存在的显著性差异；纯合子C／C和T／T基因型的神经性厌食患者 Pd量表 T分均高于中国常模（60），且均显著高于杂合子T／C基因型的Pd量表T分。此外，Pd量表T分高分组与低组基因型分布也存在显著性差异，高分组（T分≥60分）中纯合子C／C和T／T基因型的比率（59.6%）明显高于低分组（32.0%）。

表1 5-HT2A102T／C多态三种基因型MMPI各量表T分比较±s）

表1 5-HT2A102T／C多态三种基因型MMPI各量表T分比较±s）

1）与T／C基因型和T／T基因型相比，经MANOVA检验，P＜0.012）与T／C基因型相比，经LSD法进行两两比较，P＜0.01

基因型C／C T／C T／T n 23 57 27 L 45.8±8.5 45.2±10.1 43.2±10.8 F 51.8±16.6 48.8±11.4 52.6±10.5 K 50.8±9.7 52.2±11.1 50.6±11.9 Hs 52.9±9.7 53.9±11.0 57.7±11.4 D 61.2±13.4 58.0±14.9 58.4±13.4 Hy 56.7±9.4 56.7±10.3 60.0±10.9 Pd 67.3±12.71）2）58.2±9.8 65.8±12.72）基因型C／C T／C T／T n 23 57 27 Mf 39.1±10.3 38.9±12.0 43.0±13.1 Pa 55.8±13.5 52.8±9.5 58.8±12.4 Pt 55.8±12.2 51.8±12.7 56.4±12.2 Sc 53.7±13.4 49.5±11.7 55.9±10.6 Ma 53.5±11.0 52.8±10.0 56.2±10.2 Si 49.4±16.8 46.6±14.9 46.9±12.6

表2 MMPI各量表分高分组与低分组基因型分布比较［n（%）］

上述结果提示MMPI中Pd量表T分是神经性厌食最可能的人格内表型。Pd分数升高，表明患者常表现为冲动及反社会，他们易怒、冲动、情感肤浅和说话不算数，与社会格格不入，总是不顾社会的规范和习俗，特别无视权威地位，对权威形象表示不满和敌意，存在反社会的行为和态度，但这些行为并不一定明显表现出来，而可能指向本人的内部世界；患者也可能有一种自我完美无缺和自我陶醉的感觉，而且他们用这些个人标准作为忽视社会规范的一种合理解释［12］。上述对Pd量表高分的描述，完全符合心理咨询与心理治疗中发现的部分神经性厌食患者的心理特征。

本研究结果支持近年来研究发现的5-HT2A受体基因单核苷酸多态性可调节人格特性的结论［19］。5-HT2A102T／C多态性不同基因型的人，对人格形成过程中遭遇的环境条件的敏感性可能不同［20］，从而出现不同的人格特性（易感人格特性），如纯合子C／C或T／T基因型的人易形成Pd等易感人格特性，这些人格特性使得年轻女性在一定的社会心理因素作用下易患神经性厌食。

神经性厌食的人格内表型——Pd的初步提出，将有助于临床上对神经性厌食患者MMPI的Pd量表进行关注，并进一步扩大样本加以验证，为未来神经性厌食的分子遗传学研究提供更同质的样本，从而更好地研究神经性厌食的病理机制。

不过，本研究存在一些局限性，由于女性神经性厌食的患病率低，仅有0.5～3.7%［1］，使得本研究样本量偏小；神经性厌食患者的MMPI人格测试均是在患病后测量的，不一定能代表病前人格。未来将继续收集样本扩大样本量，以进一步证实本研究结论，并在有足够样本量的前提下，排除病程长的患者（如病程超过一年者）以排除疾病的慢性化造成的人格改变，将更能反映出患者本身的人格。

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（责任编辑：文飞）

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海 200030）

通迅作者（E-mail：chenjue2088＠yahoo.com.cn）

【中图分类号】R749.7

【文献标识码】A

收稿日期：（2012－12－20）

doi：10.3969／j.issn.1002－0152.2012.08.003

基金项目：☆上海市卫生局科研基金（编号：2008097）；上海交通大学医学院科技基金项目 （编号：YZ1051）；国家临床重点专科－上海市精神卫生中心（编号：卫生部医政司2011-873）

An study on the association between 5-HT2A receptor gene polymorphism and personality traits in patients with anorexia nervosa.

CHEN Jue，YU Shunying，JIA Xiuzhen，ZHANG Ran，YUAN Aihua，QIAN Yiping，YU Yiping， WANG Zhen， JIANG Wenhui， XIAO Zeping， ZHANG Mingdao.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China.Tel：021－64387250－3553.

【Abstract】Objective To explore the relationship between 5-HT2A102T／C polymorphism and personality traits in patients with anorexia nervosa.Methods The Multiplex SNaPshot SNP genotyping technique was used to analyze the genotypes of 5-HT2A102T／C polymorphism and Minnesoda Multiphasic Personality Inventory （MMPI） was applied to measure the personality traits in 107 Chinese Han patients with anorexia nervosa.Results There were significant differences in the Pd（Psychopathic Deviate）T scores among the three genotype subgroups，i.e.C／C，T／T and T／C subgroup， of 5-HT2A102T／C polymorphism （F＝7.698， P＝0.001）.The Pd T scores was significantly higher in the homozygote genotype of both C／C and T／T （67.3±12.7； 65.8±12.7）than in either normal controls or in heterozygote genotype of T／C （58.2±9.8）（P＝0.001 and P＝0.005， respectively）.Conclusions 5-HT2A102T／C polymorphism is probably related with the susceptive personality traits of anorexia nervosa.The Pd T score of MMPI is the probable personality endophenotype in anorexia nervosa.

【Key words】Anorexia nervosa Serotonin 2A receptor Gene polymorphism Personality trait Endophenotype