复发性流产（RSA）与胰岛素抵抗（IR）的相关性

吕蓓丽（综述） 王文君（审校）

（复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 上海 200090）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续自然流产2次及2次以上者，在育龄期妇女中的发生率约为1%～5%［1］，其已知的病因可归结为遗传因素（如夫妻染色体异常和胚胎染色体异常）、内分泌因素（如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等）、免疫性因素（如封闭抗体缺乏等）、感染因素（如弓形虫、衣原体、支原体感染等）、解剖因素（如子宫畸形、宫颈机能不全、子宫肌瘤、宫腔粘连等）以及不良生活习惯或合并有内科疾病。但仍有30%～40%的患者流产原因不明，许多研究者通过测定患者体内胰岛素水平，发现有RSA史的患者在孕早期胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发生率较普通孕妇增加［2］。本文通过分析RSA与IR之间的相关性，期望能帮助临床医师拓宽思路，对于流产原因尚不明确的RSA患者，如能在孕前或者孕早期明确流产原因，从而采取针对性的治疗措施，对防止再次发生流产有积极的临床意义。

西医关于RSA与IR相关性的认识

高胰岛素可导致高雄激素引起流产 目前研究已表明，过高的胰岛素不仅可通过多途径促使卵巢产生过多雄激素，也可以促使肾上腺雄激素分泌增加，产生过高水平的雄激素［3］。而且高胰岛素可导致高雄激素引起流产，高胰岛素也可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），从而使循环中SHBG进一步下降，游离睾酮进一步升高。另外，高胰岛素也可抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin－like growth factor－binding protein－I，IGFBP－I），使循环中胰岛素生长因子（insulin－like growth factor，IGF）升高，后者也可促使卵巢分泌过多雄激素［4］。Okon等［5］研究发现，15%～26%RSA患者存在高雄激素血症，导致其流产率增加的机制可能为：子宫内膜上存在着雄激素受体，增高的雄激素与之结合，影响了子宫内膜的增生、黄体期子宫内膜的分泌反应及妊娠蜕膜发育。同时高胰岛素血症也可通过增加的雄激素共同影响患者的受孕及胚胎着床而致流产。

胰岛素样生长因子系统 IGFs结构与胰岛素相似，由 IGF－Ⅰ、IGF－Ⅱ、IGF 受 体、IGFBP 及IGFBP水解酶组成，具有促进细胞增殖、分化、代谢等多种生物学效应。陈莉等［6］通过研究发现，流产组血清中IGF－Ⅰ、IGF－Ⅱ、IGFBP－Ⅰ水平低于对照组，得出以下结论：IGF－Ⅰ可增加体外培养与孕早期滋养细胞的增殖活性，直接刺激胎儿神经、骨骼、血液和内分泌等系统的发育［3］，故IGF－Ⅰ与早期胚胎和胎盘的正常生长密切相关。

IGF－Ⅱ同胰岛素一样，可刺激葡萄糖在胎盘内的转运、合成，对胎盘的形成与功能有显著影响，进一步影响胎儿生长发育［7］。据报道，在妊娠的前3个月，IGF－Ⅱ是早期合体滋养层细胞增殖和（或）分化的自分泌调节者，在孕6周，IGF－Ⅱ随绒毛外合体滋养层渗透入母体蜕膜，参与调节滋养层细胞的侵袭过程［8］。

IGFBP作为IGFs的重要组成部分，不仅以高亲和力结合、运转IGF，延长其半衰期，调控其生物活性，且具有独立的生物活性。IGFBP－Ⅰ可抑制IGF－Ⅱ的生物活性，同时可与滋养层细胞表面整合素相互作用，阻碍滋养层细胞侵袭，使胚胎着床浅而易于流产。Jakubowicaz等［9］发现IR使孕早期IGFBP－Ⅰ的浓度降低，即胰岛素可以负性调节IGFBP－I的浓度，从而增加孕早期流产的几率。

因此，IGFBP－Ⅰ与IGF－Ⅱ共同组成一个调节网络，使胚胎精确地在子宫蜕膜内着床并形成胎盘，而胰岛素可以调节其浓度，致使流产风险增加。因而可以将IGFs作为预测自然流产的敏感因子。

高胰岛素可导致高半胱氨酸血症引起流产 胚胎的丢失可能与高半胱酸血症有关。高半胱氨酸血症可增加血管内皮的氧化应激反应，激活血小板，促进血栓形成，并刺激血管平滑肌细胞增殖，促进内皮凋亡，干扰母胎界面的子宫内膜血流和血管完整性，使子宫内膜环境不利于胚胎种植或使早期流产可能性增加。Yilmaz等［10］研究发现多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者存在高半胱酸血症与IR呈正相关，因此，高胰岛素可通过增加血管半胱氨酸水平导致孕卵种植失败。

胰岛素和血纤溶系统 研究发现，血浆纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）的活性是一个显著而独立的流产危险因素。Sun等［11］认为PAI－1的合成受到胰岛素的调节，即高胰岛素血症能上调PAI－1水平，而PAI－1能诱发绒毛血栓形成，从而影响胎盘循环，使滋养层发育不良，导致胎儿血供不足而发生流产。

由此看来，IR可引起性激素异常，而性激素异常也会影响胰岛素的敏感性，两者互为因果。对于IR，目前国内外的研究大都集中在多囊卵巢综合征PCOS患者中，这一人群IR发生率较高，考虑到有些患者确实存在PCOS但尚未得到诊断，因此有RSA史的患者应进行葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）及胰岛素释放试验、雄激素水平测定、超声监测卵泡等，以明确有无PCOS。Craig等［3］选取74例有RSA史的患者，测定其非孕时空腹血糖和胰岛素，发现有RSA史患者的IR发生率增高。Li等［12］对107例接受辅助生殖治疗的患者进行一项队列研究，认为IR可能是独立于PCOS及肥胖之外的引起自然流产的独立危险因素。除了非孕期的研究，王蕴慧等［13］还对有RSA史而非PCOS患者进行孕早期空腹血糖、胰岛素水平检测及OGTT、胰岛素释放试验，得出结论：有RSA而非PCOS患者在孕早期空腹血糖及胰岛素水平无明显差异，但IR发生率较普通孕妇有所增加的。

中医关于RSA与IR相关性的认识RSA属中医屡孕屡堕、滑胎范畴。祖国医学对滑胎的认识和治疗由来已久，《女科要旨》记载有“惯患半产”，还有“应期而堕”；《医宗金鉴·妇科心法》记载有“无故至期数小产”；《诸病源候论》首先提出“数堕胎”之名，又指出“妊娠而恒腰痛者”为“喜堕胎”之候，提示了肾虚和滑胎的关系。

现代中医研究认为IR的发生发展主要是由于脏腑功能失调及其病理产物的产生，脏腑功能失调主要责之于肾、肝、脾，病理产物主要责之于痰、瘀、毒。中医认为，痰湿形成主要责之于脾肾等脏腑气化功能失调，津液代谢障碍。张晓金等［14］研究显示，中医辨证为痰湿型PCOS患者的空腹胰岛素水平较高，IR症状较其他证型患者明显。吴效科［15］提出，IR是中医“痰浊”致病的重要病机之一，痰为阴邪，损伤脾肾之阳，使脾气运化水液功能和肾主行水功能下降，体内水液代谢失常，聚集成痰湿。

在临床上有RSA史合并IR的患者多见腰膝酸软、倦怠乏力、胃纳如常或食欲旺盛、口腻，可伴大便溏泄，舌质淡胖可见齿痕，脉细濡等证候，常辨证为脾肾两虚型居多。《景岳全书》倡导“凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预陪其损”的预防性治疗措施，应用胎元饮、泰山磐石散健脾补肾、益气养血以安胎。《傅青主女科》指出“补先后二天之脾与肾，正所以固胞胎之气与血，脾肾可不均补乎”。后世大多医家也将滑胎的病因病机归结于脾肾两脏，认为肾不载胎、脾失摄养，冲任气血不调、胎元不固是发病的关键。

IR的测定方法对于有RSA史的患者，无论其是否有PCOS史，尤其在尚未明确流产原因时，仅仅通过检查空腹血糖和胰岛素并不能很好地反映出其是否存在IR。因肝脏与周围组织（肌肉、脂肪等）的IR程度存在分离现象，肝脏IR主要表现为空腹血糖升高，而周围组织IR主要表现为糖负荷后血糖升高，但临床上许多患者往往表现为空腹血糖、胰岛素水平正常，糖负荷后血糖升高，说明其外周组织IR程度大于肝脏，呈现出血糖及胰岛素峰值后延。李华等［16］提出胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment，HOMA－IR＝空腹血糖×空腹胰岛素／22．5）结合OGTT后血糖和胰岛素的曲线下面积及混合胰岛素敏感度（ISIcomp）可以更好地反映患者存在的IR和糖代谢异常的变化特点。

结语综上所述，可以认为不明原因RSA可能与IR有关，建议此类患者准备再次怀孕或者一旦怀孕后进行OGTT及胰岛素释放试验，了解是否存在糖耐量异常及IR，对于存在上述问题的患者，可通过控制体重（包括低热量饮食和耗能锻炼两种方式）、使用二甲双胍类胰岛素增敏剂改善IR，从而对预防再次流产起到积极的作用［17－18］。由于二甲双胍妊娠期用药的胎儿安全性问题目前尚缺乏确定的临床证据，因此能否在孕早期继续使用二甲双胍类药物来预防流产仍有待于进一步的研究与探索。

［1］ 朱梅，华苓．原因不明复发性流产的免疫因素研究进展［J］．国际妇产科学杂志，2009，36（3）：193－195．

［2］ 李尚为，汪燕，李蕾，等．多囊卵巢综合征高流产率的原因及预防［J］．中国实用妇科与产科杂志，2007．23（9）：682－684．

［3］ Craig LB，Ke RW，Kutteh WH ．Iocreased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss［J］，Fertil Steril，2002，78：487－490 ．

［4］ 林金芳．青春期PCOS的临床与内分泌代谢特征及诊治［J］．实用妇产科杂志，2005，21（9）：528－530．

［5］ Okon MA，Laird SM，Tuckerman EM，et al．Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function［J］．Fertil Steril，1998，69（4）：682－690．

［6］ 陈莉，张艳，张珠兰，等．血清中胰岛素样生长因子系统与早期自然流产相关性研究［J］．国际检验医学杂志，2011，32（2）：169－170．

［7］ Hastie PM，Onagbesan OM，Haresign W．Co－expression of messenger ribonucleic acids encoding IGF－I，IGF－II，type I and II IGF receptors and IGF－binding proteins（IGFBP－1to 6）during follicular development in the ovary of seasonally anoestrous ewes［J］．Anim Reprod Sci，2004，84（1－2）：93－105．

［8］ 赵丽莎，陈必良．妇产科领域的胰岛素抵抗［J］．中国妇幼健康研究，2007，18（1）：68－70．

［9］ Jakubowicaz DJ，Essah PA，Seppala M，et al．Reduced serum glycodelin and insulin－like growth factor－binding protein－1in women with polycystic ovary syndrome during first trimester of pregnancy［J］．Clin Endocrinol Metab，2004，89（2）：833－839．

［10］ Yilmaz N，Pektas M，Tonguc E，et al．The correlation of plasma homocysteine with insulin resistance in polycystic ovary syndrme［J］．J Obstet Gynaecol Res，2008，34（3）：384－391．

［11］ Sun L，Lv H， Wei W，et al．Angiotensin－converting enzyme D／I and plasminogen activator inhibitor－1 4G／5G gene polymorphisms are associated with increased risk of spontaneoous abortion in polycystic ovarian syndrome［J］．J Endocrinol Invest，2010，33（2）：77－82．

［12］ Tian L，Shen H，Lv Q，et al．Insulin resistance increases the risk of spontaneous aboryion after assisted reproduction technology traeatment ［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92（4）：1430－1433．

［13］ 王蕴慧，赵会丹，李焱，等．复发性流产与胰岛素抵抗的关系探讨［J］．中山大学学报：医学科学版，2010，31（5）：676－680．

［14］ 张晓金，归绥琪，钱俏红，等．多囊卵巢综合征患者中医证型分布与糖脂代谢的相关性［J］．中医杂志，2010，51（12）：1117－1120．

［15］ 吴效科．从天癸失序、痰壅胞宫探讨多囊卵巢综合征病机及治疗［J］．中西医结合杂志，2009，（07）：768－769．

［16］ 李华，龚艳春，贾伟平，等．三种简易胰岛素敏感性指数在糖耐量异常时的可靠性［J］．高血压杂志，2004，12（3）：204－206．

［17］ 曾琪，尧良清．PCOS伴胰岛素抵抗妊娠及其结局的影响因素［J］．实用妇产科杂志，2005，21（9）：526－528．

［18］ Glueck CJ，Goldenberg N，Wang P，et al．Metformin during pregnancy reduces insulin，insulin resistance，insulin secretion，weight，testosterone and development of gestational diabetes：prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy［J］．Hum Reprod，2004，19（3）：510－521．