泌尿及男性生殖系统常见恶性肿瘤的病理诊断

李 霞，徐文漭

众所周知，病理诊断在恶性肿瘤的临床诊疗过程中具有重要作用，直接关系到医疗水平。临床常将病理学诊断作为确诊、选择治疗方案及预测疾病结局的主要依据。病理学诊断被称为临床诊断的金标准［1］。现将泌尿及男性生殖系统常见恶性肿瘤的病理诊断报告如下。

1 肾癌

病理分期是肾癌最重要的预后影响因素［2］。依据2002年TNM临床分期标准［3］，无淋巴结及远处转移的 pT1a、pT1b、pT2、pT3a～c、pT4期肾癌患者的 5年生存率分别为90% ～100%、80% ～90%、70% ～80%、40% ～60%、0～20%，有淋巴结转移者为0～20%，有远处转移者则为0～10%。影响肾癌预后的其他病理因素包括:瘤细胞核分级、组织学亚型、瘤组织有无坏死、瘤组织中肉瘤样成分所占比例。有无微小血管和集合系统受侵是影响局限性肾癌预后的相关因素。

1.1 肿瘤体积及部位 肿瘤局限于肾脏，直径≤7 cm，TNM临床分期为T1，其中直径≤4 cm 为T1a，直径4～7 cm为T1b，直径＞7 cm为T2。随着肿瘤体积的增大，转移率也升高，但肿瘤体积不能决定其恶性程度。肿瘤侵犯肾上腺、肾周组织，未超出Gerota膜，TNM临床分期为 T3a;超出 Gerota膜为T4。

1.2 组织学亚型 包括透明细胞癌、多房性囊性癌、乳头状癌1型和2型、嫌色细胞癌、Bellini集合管癌、肾髓质癌。2004年WHO肾癌分类中将多房性囊性肾癌单独列为一类，其具有低分期、低分级和预后良好的特点，发病率占肾癌的1% ～4%［4］，且未发现复发和转移的现象。乳头状肾癌属低度恶性肿瘤，1型生存期长于2型。乳头状和嫌色细胞肾癌的预后优于透明细胞癌，Bellini集合管癌及肾髓质癌预后差。目前认为肾髓质癌属于高侵袭性集合管癌［5］。

1.3 细胞和组织学分级 透明细胞癌的核分级是继肿瘤分期后最重要的预后指标［6］。最常用的是1982年 Fuhrman四级分类［7-8］，1997年 WHO 推荐采用高分化、中分化、低分化(未分化)的三级分类标准［9］，将Fuhrman分级中的Ⅰ、Ⅱ级合并为高分化，Ⅲ级为中分化，Ⅳ级为低分化或未分化。

1.4 肿瘤组织有无坏死及淋巴细胞浸润 有研究报道，乳头状肾癌中出现大片坏死和大量泡沫细胞提示预后较好。T淋巴细胞浸润与肿瘤分期和细胞分级有相应关系，淋巴细胞浸润明显者，预后较好［10］。

1.5 肿瘤组织中肉瘤样成分所占比例 5%的肾癌有肉瘤样结构，提示肿瘤具有侵袭性，可发生转移，预后差［5］。崔同跃等［11］通过 Cox比例风险回归模型多因素分析研究结果显示，肉瘤样变、腔静脉瘤栓、淋巴结转移、TNM临床分期是影响肾癌患者预后的独立因素。

1.6 主要静脉是否受侵 集合管癌常侵及肾周和肾窦脂肪组织，有时肉眼可见肿瘤侵及肾静脉。近来研究表明，单纯肾静脉受累对患者预后影响不大［5］。

1.7 淋巴结转移情况 2002年AJCC病理分期中评价N分期时，要求所检测淋巴结数目至少为8个。如果病理检查均为阴性或仅有1个阳性时，且淋巴结数目＜8个，则不能评价为N0或N1。但如果病理确定淋巴结转移数目≥2个，N分期不受检测淋巴结数目的影响，确定为N2。2010版《NCCN肾癌指南》指出，单侧或双侧淋巴结转移不影响 N分期。

建议诊断报告书写方式:(部位)肿瘤组织学亚型，肿瘤大小，细胞和组织学分级，瘤组织中有无坏死及淋巴细胞浸润，肉瘤样成分比例，主要静脉是否受侵和淋巴结转移情况。

2 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统常见肿瘤，绝大多数为表浅乳头状肿瘤［12-13］，易于复发，且复发后大多数预后较好。但10%～15%的肿瘤在复发时已经转变为具有侵袭性的恶性肿瘤，预后不良。Yencilek等［14］研究认为，肿瘤分化级别不是膀胱癌复发的影响因素，而陈合群等［15］认为，膀胱移行细胞癌的多灶性、肿瘤大小和分级与其复发呈明显正相关。为此，我们应寻找一种能够预测预后的常规组织病理的分期方法，帮助临床医师诊疗及判断预后。

2.1 组织病理类型

2.1.1 浸润性尿路上皮癌:浸润性尿路上皮癌特殊组织学亚型(如小细胞癌、肉瘤样癌、巢状亚型、微乳头状、淋巴上皮样亚型)与预后有关。肿瘤细胞出现显著的异常分化属于高级别、高分期的尿路上皮癌。当肿瘤细胞存在小细胞分化时，仅为灶性分布，也提示预后不良，且与尿路上皮癌有不同的治疗效果，应诊断为小细胞癌［5］。浸润性尿路上皮癌常见的变异型是鳞状分化，其临床意义尚不明确，由于该病变与高级别肿瘤有关，被认为是预后不良的指征，此类患者常对放疗、系统性化疗反应差，需行根治性膀胱切除术;巢状变异型是一种侵袭性肿瘤，临床罕见;微乳头变异型属于高级别、高分期的浸润性尿路上皮癌，具有较高的转移率和复发率。在诊断来源不明的转移灶时，应特别注意微乳头变异型的组织学结构，尤其是男性和正常妇科检查者，一定要考虑原发性伴有微乳头变异型尿路上皮癌的可能。2.1.2 非浸润性尿路上皮癌:①非浸润性尿路上皮癌(高级别):肿瘤常为非整倍体，通过免疫组化CK20［16］、CD10［17-18］、p53 和 p63 检查评价预后;②非浸润性尿路上皮癌(低级别):预后较好，＜5%的病例可进展为浸润性肿瘤而导致死亡，48% ～70%的肿瘤可复发;③低度恶性潜能的非侵袭性乳头状尿路上皮肿瘤复发率极低。

2.1.3 尿路上皮原位癌:一种非乳头状(即平坦)病变，被覆上皮内有呈恶性形态的细胞，也称为高级别上皮内肿瘤。

2.2 浸润深度和肌层状态 对于浸润性尿路上皮癌，肿瘤浸润深度是判断pT分期中最重要的预后指标，主要根据肿瘤浸润固有层的深度进行亚分类。浸润并突破黏膜肌层者临床有较高的进展率。浸润超过浆膜面、浸润输尿管或出现系统性扩散，均提示预后不良。镜下观察到肿瘤浸润肌肉组织，并不一定有肌层浸润，因为在黏膜固有层内也存在少许黏膜肌肌束;同样，肿瘤浸润脂肪组织也不一定有浆膜外浸润，因为生理情况下，膀胱肌壁内也可以存在脂肪组织［5］。

2.3 淋巴管和(或)血管浸润及手术切缘情况 淋巴管和(或)血管浸润常与pT1期肿瘤的生存率下降有关。手术切缘状况也是判断患者预后的重要指标。

2.4 周围黏膜的状态 多点发生的肿瘤、各种增生和化生性病变均是肿瘤复发的重要因素。刘跃新等［19］认为，影响膀胱癌预后最显著的相关因素是肿瘤的数目。肿瘤内或肿瘤边缘有淋巴细胞浸润提示预后较好［8］。

建议诊断报告书写方式:(部位)肿瘤病理类型(是否多发)，浸润深度，有无淋巴管和(或)血管浸润，手术切缘，周围黏膜状态。

3 前列腺癌

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，分化程度较高的组织学形态非常接近正常前列腺组织，造成诊断困难，典型组织学表现为导管－腺泡结构的紊乱、肿瘤细胞核的间变及浸润现象。免疫组化技术的开展对前列腺癌的诊断具有极其重要的价值。

3.1 第一类预后因素

3.1.1 手术切缘:对于根治性前列腺切除标本，应将前列腺尖部及膀胱颈切缘单独取材作为手术切缘。切缘阳性结果分为3类:不肯定、局灶性及广泛阳性，其相应的预后依次变差。

3.1.2 组织病理分级:G1:高分化(Gleason评分2～4分);G2:中分化(Gleason评分5～6分);G3:低分化或未分化(Gleason评分7～10分)。前列腺癌的形态学特征存在明显的不均一性，同一肿瘤组织中常见到一种以上的组织结构形式，其主要与次要组织结构形式(分级)相加，得到Gleason评分。Gleason分级系统不考虑所占比例小于全部肿瘤5%的生长方式及所占比例位于第3位生长方式的肿瘤，若第3位肿瘤的分级高于主要和次要组织结构分级，则预后更差［20］。但当第3位生长方式的肿瘤为Gleason 4或5级时，即使所占比例＜5%，在报告总分的同时，也应报告Gleason分级。

对于活检标本中微小癌的分级，通常建议即使仅见到小灶状癌组织也应进行评分，只有一种分级的小前列腺癌，也应报告Gleason评分的总分。当活检标本中存在3种Gleason分级形态时，如果分级最高者所占比例最小，应将最高分级作为次要分级进行报告。另一种报告方式是当有第3位的高级别肿瘤时，可将其评分分别相加，如Gleason评分3+4+5或4+3+5，诊断总分为8分。

3.1.3 病理分期:T1a:瘤组织(在偶然的组织学检查时发现)不超过被切除组织的5%;T1b:瘤组织(在偶然的组织学检查时发现)超过被切除组织的5%;T2a:肿瘤侵及范围不超过一叶的1/2;T2b:肿瘤侵及范围超过一叶的1/2;T2c:肿瘤侵及二侧叶;T3:肿瘤超过前列腺包膜。T1期70%无复发，T2a期56%无复发，而T2b期仅47%无复发［21］。一般认为，T3期前列腺癌不是根治性前列腺切除的适应证，而应进行放疗。

3.2 第二类预后因素

3.2.1 肿瘤体积:一种合理的且可行的方法是病理医师报告有肿瘤的活检穿刺针数及另一种肿瘤定量指标(如百分率、长度)。肿瘤的总体积在评估预后方面具有重要意义，并与其他病理特征相关。

3.2.2 组织学类型:分为萎缩型、假增生型、泡沫状腺体型、胶样及印戒细胞型、嗜酸细胞型、淋巴上皮瘤样型(未分化癌)、肉瘤样型。切除的肿瘤至少25%有细胞外黏液湖时可诊断黏液腺癌(胶样癌)。在活检标本中，有大量细胞外黏液的癌应诊断为具有黏液性特点的癌，而不宜诊断为胶样癌。肉瘤样癌预后差。

3.2.3 神经周围侵犯:神经周围侵犯与否具有预后意义，且易于进行组织学评估，建议穿刺活检标本中的神经周围侵犯也应报告。穿刺活检标本中若有神经周围侵犯者，其相应的根治性切除标本中包膜外侵犯的风险随之增高，同时与术后肿瘤进展的发生率显著升高相关。

3.2.4 其他因素:神经内分泌分化、细胞增殖指数、癌基因及抑癌基因检测、微血管密度。免疫组化在前列腺癌诊断中具有重要的价值［22-24］。胡志红等［25］研究显示，用免疫组化染色作为前列腺癌的辅助诊断方法，采用CK34βE12、p63、前列腺特异性抗原(PSA)和p504s联合标记。但目前必须结合HE切片，不能完全依靠免疫组化诊断。

建议诊断报告书写方式:(部位)肿瘤组织学类型，肿瘤体积，Gleason评分，手术切缘，有无神经周围侵犯，神经内分泌分化，细胞增殖指数，病理分期。

4 睾丸生殖细胞肿瘤

睾丸肿瘤患者的预后与很多因素相关，Spiess等［26］研究发现，睾丸癌患者术后生存的预测因素包括患者就诊时全身症状、术前血清甲胎蛋白(AFP)和绒毛膜促性腺激素(HCG)水平、肿瘤分期与病理类型、术后并发症和是否复发等。而临床分期和病理类型是影响睾丸肿瘤患者预后的重要因素，因此，诊断报告中病理医师提供的信息能很好地指导泌尿外科与肿瘤科医师确定治疗方案。

4.1 肿瘤体积大小 根据肿瘤体积 ＜3、3～6、≥6 cm，得出4年复发率分别为94%、82%和64%［5］，因此，肿瘤体积大小可以作为复发的独立预后因素之一。

4.2 肿瘤组织类型及其所占比例 大多数睾丸原发肿瘤来源于生殖细胞，其组织类型包括精原细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤和滋养叶细胞肿瘤(绒毛膜癌及畸胎瘤)。在睾丸恶性肿瘤中，混合性生殖细胞肿瘤(MGCT)在成人睾丸生殖细胞肿瘤中居第2位，其发病率仅次于精原细胞瘤［27］。不同成分的MGCT生物学行为和预后也不尽相同，因此，准确且完整的病理诊断十分重要。包含大量精原细胞瘤的混合型肿瘤对治疗的反应优于不含或仅含局灶精原细胞瘤的肿瘤。原发肿瘤有血管或淋巴管浸润，提示有淋巴结转移和复发的可能，有胚胎癌提示为Ⅱ期病变。有畸胎瘤和卵黄囊瘤行睾丸切除的Ⅰ期患者转移可能性小。对于睾丸肿瘤，如果肿瘤扩散至睾丸鞘膜、精索，或出现血管浸润和非肿瘤性睾丸的间质细胞增生均提示预后不良［10］。

当MGCT出现各种典型形态时可以明确诊断，关键是充分取材，镜下仔细观察，尽量避免遗漏某种肿瘤成分。必要时可以通过免疫组化染色加以鉴别，其中精原细胞瘤PLAP和AFP阳性;胚胎性癌PLAP、AFP、血清癌胚抗原(CEA)、角蛋白、EMA 可阳性亦可阴性;绒毛膜上皮癌绒毛膜促性腺激素(HCG)、SPI、角蛋白阳性;卵黄囊瘤 PLAP、AFP、角蛋白多为阳性。还应注意与恶性淋巴瘤鉴别，恶性淋巴瘤瘤细胞较小，弥散分布，瘤组织中可有生精小管残留，免疫组化染色LCA阳性［28］。其预后与包含的肿瘤成分有很大关系［29］，因此，在病理诊断报告中应列出肿瘤所有成分的名称，并标出各种成分所占的百分率［30］。

4.3 睾丸网浸润情况 对Ⅰ期患者进行严密的监护处理，回顾性研究发现睾丸网浸润也可以作为复发的独立预后因子［5］。

4.4 病理分期 睾丸肿瘤的预后与TNM临床分期关系密切［30］。pT1:肿瘤局限于睾丸和附睾，无血管或淋巴管的侵犯;肿瘤可能侵入白膜，但未侵犯睾丸鞘膜。pT2:肿瘤局限于睾丸和附睾，有血管或淋巴管的侵犯;肿瘤透过白膜，已侵犯睾丸鞘膜。pT3:肿瘤侵犯精索，尚无或已有血管、淋巴管侵犯。pT4:肿瘤侵犯阴囊，尚无或已有血管、淋巴管侵犯。有研究发现，对于睾丸肿瘤原发灶中有血管或淋巴管浸润、有胚胎癌成分、侵及睾丸外组织等高危因素的患者，30% ～80%可出现转移，而不具有上述因素者，80%只需通过单纯睾丸切除即可临床治愈。

4.5 淋巴结转移数目及直径 所有组织类型的睾丸肿瘤都易发生淋巴结转移，单纯绒毛膜癌也可经血液播散，只要出现淋巴结转移即为Ⅱ期。区域淋巴结指主动脉旁淋巴结，同时也包括阴囊手术后的同侧腹股沟淋巴结;邻区淋巴结指盆腔内淋巴结、纵隔和锁骨上淋巴结。N1:孤立或多个淋巴结转移，直径≤2 cm;N2:孤立或多个淋巴结转移，直径2～5 cm;N3:有淋巴结转移，直径＞5 cm。

建议诊断报告书写方式:(部位)肿瘤组织类型及其比例，肿瘤大小，有无睾丸网浸润，淋巴结转移数目及直径，血管或淋巴管浸润和病理分期。

总之，影响恶性肿瘤患者预后的因素很多，如TNM临床分期、组织学亚型、瘤细胞核的分级、临床表现以及医技检查指标等，但任何单因素评价结果都无法令人满意。多因素评价能更准确地预测患者预后，并指导临床进行治疗。不同患者的肿瘤组织基因表达存在异质性，泌尿和男性生殖系统肿瘤目前还缺乏可靠的预后和治疗靶点分子标志物。随着基础研究的不断深入，多因素评价结合分子标志物综合评定将有可能提供更准确的肿瘤预后信息，有助于靶向治疗方案的选择。

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