国内苦参碱制剂学研究进展

2012-04-13杨少武李玲霞

实用药物与临床 2012年1期

杨少武，李玲霞

苦参碱(Matrine)是从苦豆子、苦参等豆科槐属植物中分离得到的生物碱，具有抗肿瘤、抗心律失常、抗纤维化、抗免疫、抗炎及抗病毒等多方面药理作用。但该药消除半衰期较短，若制成一般的口服制剂，需每日口服3或4次，对胃肠道刺激性较大，常有头晕、恶心、呕吐、便秘等副作用，不利于临床应用。因此，如何克服苦参碱各方面缺点，制备生物利用度高、用药量低的高效、长效制剂已经成为药学的研究重点，本文对近年来苦参碱的制剂研发情况进行综述。

1 口服剂型

1.1 滴丸苏春梅等［1］以滴丸的成型、圆整度、重量差异为筛选指标，以熔融液的保温温度、滴制速度、药物与基质的最佳配比为主要考察因素，对苦参碱滴丸的制备工艺进行优选，并讨论影响滴丸成型、圆整度及丸重差异的其他因素。结果显示，药物与基质的配比1∶4、药液温度90～95℃、滴制速度60滴/min为最佳制备工艺条件，制得滴丸成型率最高。此实验的制备工艺设备简单，操作方便，适合于苦参碱等滴丸产品的实验室制备及工业化生产。

1.2 缓、控释片张丹等［2］利用均匀设计法得到释放速率与各处方因素间的定量关系，通过回归方程预测合适的处方，并将片芯置于包衣锅，用包衣液包衣，然后打孔，该渗透泵型控释片具有零级释药和受释药环境因素影响小的特点，更有利于降低不良反应发生率。祝志贤等［3］以羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为骨架材料，制备了2次/d给药的苦参碱缓释片，该缓释片处方工艺简单可行，缓释效果明显，体外释药曲线符合Higuchi方程。韩宪忠等［4］筛选出苦参碱缓释片骨架材料HPMCK4M、EC及其用量，在此基础上，通过测定释放度，确定了处方组成。在处方中加入适量PVP作为致孔剂，使药物释放更加平稳。体外释放度研究表明，该缓释片的释药符合Higuchi方程，与普通片相比，具有显著的缓释效应。

1.3 结肠给药剂型张勇钢［5］以魔芋胶与羟丙甲纤维素为材料，干法压制包衣，制备苦参碱结肠定位片，并对影响制剂释药的处方工艺因素进行考察，结果显示，该苦参碱片具有结肠定位给药的效果。徐树明等［6］使用流化床包衣设备，先在空白丸芯上用溶液上药法制备苦参碱载药微丸，然后以羟丙甲纤维素(HPMC)和乙基纤维素水分散体(Surelease)的混合物包衣作为溶胀控释层，以Surelease包衣作为时控包衣层，制备时控型结肠定位给药微丸。结果表明，可通过调节时控层的增重、溶胀控释层的增重、此层中HPMC与Surelease比例，制备不同时滞的苦参碱时控型结肠定位给药微丸，为小分子水溶性药物制成时控型延迟释药微丸提供参考。张艳华等［7］用乳化化学交联法，以壳聚糖为囊材，制备苦参碱结肠靶向给药微球，并以微球的粒径分布百分数、载药量及包封率为优化指标，用正交试验设计优化影响微球制备的主要因素等制备条件。结果表明，该微球几乎不在上消化道释药，结肠靶向释药效果良好。

2 外用剂型

2.1 巴布剂万鲲等［8］用均匀设计法，按2005年版药典方法，以黏着力和剥离强度为指标，综合考虑制备过程中的混合方法、搅拌时间、水浴温度控制、添加顺序、酸碱度等因素，优选得到最佳基质配方:明胶-卡波姆934-聚丙烯酸钠-甘油-二氧化钛(1.5∶0.05∶0.3∶5∶0.1)，该苦参碱巴布剂黏接性与赋型性均良好，载药量大，对瘢痕的治疗具有一定的优势，应用前景广泛。

2.2 微乳赵永哲等［9］以苦参碱、磷脂、聚氧乙烯辛基苯基醚、肉豆蔻酸异丙酯和去离子水为主要成分，用水相溶液逐滴加入油相的方法，制备苦参碱微乳透皮给药系统。该微乳为淡黄色透明液体，平均粒径120 nm，外观圆整均匀，24 h累积释放量为(1 056.1±74.9)μg/cm2，具有良好的透皮效果，为苦参碱的临床应用提供了一种新型制剂。

2.3 醇质体醇质体是近年来药物传递系统中一种具有高变形性、高包封率、能完整透过皮肤的新型脂质体载体，其柔软、韧性很强，且能增强药物皮肤传递，尤其适合作为外用给药和透皮给药载体(因此，将醇质体归为外用剂型，与其他脂质体分开介绍)。与其他脂质体相比，醇质体能更有效地运送药物通过角质层，进入皮肤更深层，甚至进入血液循环。近年来，本品已成为经皮给药的研究热点，其不仅结构稳定，还可增加体内外的经皮渗透性，使药物缓慢释放，提高治疗作用，且无明显毒性，使得醇质体在生物和化学品的透皮制剂及相关产品的开发方面前景广阔。曾昭武等［10-11］用乙醇注入法与超声法结合制备苦参碱醇质体，该醇质体的平均粒径依赖于其组成，随乙醇体积分数增加而减小，随磷脂质量浓度增加而增加;而包封率随乙醇和磷脂水平增加而增加。空白醇质体作为皮肤传递载体，在大鼠皮肤方面显示了良好的耐受性;苦参碱醇质体能增强苦参碱对在体大鼠皮肤诱发红斑的抗炎活性。

2.4 凝胶剂李俊山等［12］以苦参碱为主药、卡波姆-940为凝胶基质，制备苦参碱凝胶，该制剂制备工艺简便易行。

3 注射剂

邹意琼等［13］采用正交设计试验制备了苦参碱葡萄糖注射液，并对工艺进行研究，考察其影响因素:最佳pH值3.8～4.6，活性炭浓度0.01%，抗氧剂为亚硫酸氢钠。用该法制备的苦参碱葡萄糖注射液完全符合质量标准。李艳辉等［14］用乳化聚合法制备苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，以包封率为考察指标，均匀设计优化处方与工艺。所得纳米粒平均粒径为(157.4±22.4)nm，包封率为83.8%，载药量为9.4%，体外释药具有双相动力学特征。

4 微球

邹东娜等［15］以牛血清白蛋白V为载体材料，以乳化-化学交联法制备苦参碱白蛋白微球。所得微球外观圆整，包封率为83.55% ±3.17%，载药量为6.19% ±0.24%，平均粒径(0.94±0.15)μm。体外释放试验显示，苦参碱白蛋白微球具有明显的缓释作用。王静等［16］采用溶剂挥发法，并用正交设计优化微球制备工艺，应用生物可降解材料聚乳酸制备苦参碱聚乳酸微球，微球外观圆整，分散性好，平均粒径约为3 μm，包封率＞80%，最佳制备工艺重现性良好。陈纭等［17］用乳化溶剂挥发法制备苦参碱-PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)纳米球，该纳米球基本达到设计要求，有望成为一种新的药物肝靶向载体系统。刘小平等［18］用化学共沉淀法制备磁流体，应用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球，并采用可视化优化方法，对磁流体和微球制备工艺条件进行分析处理，预测出优化的工艺条件。

5 脂质体

黄洁等［19-21］考察苦参碱脂质体的制备方法，并筛选出制备苦参碱隐形脂质体的最佳方法:硫酸铵梯度法。该法制备的脂质体体外释放规律符合Higuchi方程。张方宇等［22］采用逆向蒸发-短时超声法制备苦参碱脂质体，合成乳糖酰磷脂酰乙醇胺，并用其修饰苦参碱脂质体，得到乳糖脂苦参碱脂质体。该脂质体在小鼠体内循环时间明显延长，且在肝脏药-时曲线下面积值相对于苦参碱脂质体和苦参碱溶液的差异有统计学意义，有望成为一种新型靶向抗肝癌药物。

孙敬田［23］用薄膜分散法制备苦参碱脂质体，形态均匀，包封率较高，稳定性良好。魏铭等［24］用正交试验法优选苦参碱脂质体的制备工艺:逆相蒸发法。该法为苦参碱脂质体的最佳制备条件，优选后的制备工艺稳定。刘文雅等［25］采用硫酸铵梯度法，用被动载药和主动载药方法制备苦参碱脂质体，结果显示，被动载药法制备脂质体包封率较低，主动载药制备脂质体包封率为84.38%。

总之，充分利用制剂学技术，选用适当的药用辅料，可有效提高苦参碱的靶向性，降低毒副作用，减少给药次数，提高苦参碱的生物利用度。

［1］苏春梅，杨红，梁翠茵.苦参碱滴丸的制备工艺研究［J］.北京中医药，2009，28(10):811-812.

［2］张丹，孙英华，刘艳.均匀设计法制备苦参碱渗透泵型控释片［J］.沈阳药科大学学报，2007，24(1):16-20.

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［5］张勇钢.苦参碱结肠定位片的研制及体外释放研究［J］.时珍国医国药，2010，21(2):394-397.

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